基因與用藥知識

2021-04-09

聽說特定體質的人使用止痛藥可能會造成胃出血?!
基因檢測結果如何幫助我們了解最適合我們的藥物劑量呢?
現在就讓我們來看看基於CYP2C9的基因型(genotype)要如何選擇適合我們的藥物劑量吧!

了解藥物基因體學 (Pharmacogenetics)
藥物基因體學Pharmacogenetics是一門專注於個人基因組成如何影響藥效反應、藥物動力學、以及藥物不良反應的學問。自從2003年人類基因組計劃 (Human Genome Project) 的問世,科學家們對於人類基因體1(也就是常見的"體質")有了更深一步的認識,我們對於基因多型性2(每個人的體質多樣性)與藥物反應差異才有更進一步的理解。有了檢測結果,仍需要明確的治療指引說明根據這些結果,如何應用在臨床藥物劑量調整。臨床藥物基因組學研究組織 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC)是一個致力於促進藥物基因體研究發展與臨床應用的國際組織,提供了同儕評閱、即時更新且基於實證醫學的免付費治療指引。2009年開始,CPIC陸續制定了臨床藥物使用的治療建議。希望能將藥物基因體學的知識更落實於臨床,幫助更多的病人得到最佳的治療。

什麼是非類固醇抗發炎藥
非類固醇抗發炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)例如日本藥妝避買EVE止痛藥、肌立痠痛貼布等內含的成分,由於相對安全,不論在兒童或成人皆為目前最常使用的解熱鎮痛劑。然而NSAIDs還是可能會造成嚴重的腸胃道、腎臟、以及心血管方面的副作用,像是食道、胃和十二指腸的出血,而這些出血狀況可以在嘔吐物或黑色的糞便中觀察到。目前已知CYP2C9 的基因多型性(polymorphisms) 2會影響此類藥物代謝與清除,因而影響藥物的暴露量與安全性,簡單來說需要告知醫師自己的基因體質,以利臨床用藥的劑量或選藥,可以有更科學的評估基準。基於CYP2C9的基因型(genotype),CPIC也提供了NSAIDs藥物劑量選擇的臨床建議。

非類固醇抗發炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)基於其無成癮性副作用,為目前最用的止痛劑。NSAIDs也常使用於兒科病人,主要用於退燒與緩解疼痛。NSAIDs 經由抑制環氧合酶 (cyclooxygenase ; COX是一種負責合成重要生物激素的導介物質,當身體組織受到某種刺激如外傷、感染時,便會活化環氧合酶) 而達到抗發炎作用。非選擇性(nonselective) NSAIDs會同時抑制COX-1與COX-2, 而選擇性NSAIDs 只會抑制COX-2。腸胃道相關不良反應是非選擇性NSAIDs最常見的副作用,研究顯示其腸胃道出血發生率約1-2%,而胃潰瘍約為15-30%。而選擇性NSAIDs雖然腸胃道副作用發生率較低,但心血管相關副作用發生率則會較高。NSAIDs會由肝臟中酵素CYP2C9、1A2、3A4進行代謝(hepatic biotransformation),以及由腎臟排除。

Macías et al.所發表的統合性分析(meta-analysis)也顯示不同CYP2C9基因型,其發生腸胃道不良反應的風險也有所不同。若是CYP2C9 poor metabolizer (activity scores = 0 or 0.5) 會顯著增加NSAIDs相關腸胃道副作用的發生風險(odds ratio [OR] = 1.86, p = 0.004),而腸胃道出血的OR則為1.9,也達到統計上的顯著差異 (p = 0.003)。

Figure 1. Odds ratios and 95% confidence intervals (CI) for each study and for pooled samples according to the metabolic status, based on activity scores.
a. CYP2C9 intermediate metabolizers among overall patients with gastropathy.
b. CYP2C9 poor metabolizers among overall patients with gastropathy.
c. CYP2C9 intermediate metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.
d. CYP2C9 poor metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.

藥物效用與代謝
藥物進入體內發揮效用有不同的作用形式,藥品中具有醫療效用基本成份的稱為原料藥 (Active Pharmaceutical Ingredients; API) 又稱活性藥物成份,另一類藥物開始的狀態沒有活性,需要在體內經過代謝後產生活性成分,這類藥物叫做前驅藥物 (prodrug)。在身體運作系統中,許多脂溶性藥物會經由肝臟進行生物轉變反應(biotransformation),也就是代謝,其中包括不具活性的前驅藥物轉換為活性藥物的過程、活性藥物代謝為不具活性藥物、活性藥物形成另一種活性藥物以及活性藥物形成毒性代謝物等作用。一般而言,許多口服藥物是由前驅藥物所組成,目的包括減少首渡效應 (避免藥物經由腸胃道時,由小腸黏膜細胞代謝而使有效成分大幅減少)、增加安定性、增加藥物吸收、與延長藥物的作用時間等。前驅藥藥物經由腸胃道吸收後由肝門靜脈到達肝臟,再經由肝臟內的酵素將這些原本沒有活性的藥物,轉化成具有活性的有效藥物,當藥物具有活性後,才能夠被人體有效的利用達到治療的效果。而CYP2C9就是肝臟進行藥物代謝的其中一種酵素。

什麼是CYP2C9
细胞色素氧化酶P450 2C9(Cytochrome P-450 2C9; CYP2C9)是肝臟進行藥物代謝的酵素,主要經由氧化還原反應,將藥物代謝成可排出體外的形式。CYP2C9與許多NSAIDs代謝(celecoxib, diclofenac, flurbiprofen, indomethacin, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, nabumetone, naproxen, piroxicam, and tenoxicam)有關。 而此基因至少有61個變異位點3,在不同地理位置與不同種族中,其等位基因4頻率(allele frequency)5也有所不同,簡而言之,不同地區、種族、個體所帶有的基因體質都不同。最常見的allele 可分為以下幾種:

  1. 正常功能normal function (e.g., CYP2C9*1)
  2. 減少功能decreased function (e.g., CYP2C9*2, *5, *8, and *11)
  3. 無功能no function (e.g., CYP2C9*3, *6, and *13)

大部分臨床實驗室都使用*-allele nomenclature作為CYP2C9基因型 (genotype)的命名方式,每個等位基因(allele)會由一個或許多特定的單核苷酸多態性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP)6 來定義。而allele的組合會決定各人的二倍體 (diplotype)78,便可用來預測各人CYP2C9代謝基因的代謝表現型(metabolizer phenotype)。每個等位基因功能狀態會被分配為0至1的活性分數(activity score; AS),0表示沒有功能,0.5為功能減少,而1為正常功能。因此加總等位基因的活性分數即可得到每個diplotype所對應的活性分數。而各活性分數所對應的表現型可參照下表:

臨床應用
得到檢測結果後,又該如何應用於臨床呢? CPIC基於藥物基因體學也陸續制定了臨床使用的治療指引。以小兒常使用退燒止痛藥物Ibuprofen(布洛芬;EVE中所含成分)為例,CYP2C9中度代謝者,血中Ibuprofen的濃度會較高,且會增加毒性的風險。建議一開始使用較低的劑量。若是為CYP2C9緩慢代謝者,藥物代謝能力顯著減少,並增加藥品半衰期,使得血中Ibuprofen的濃度較高,增加毒性發生的風險。對於此類病人建議使用建議劑量的25-50%作為起始劑量,再根據臨床療效反應,小心增加劑量,並不超過最大建議劑量的25-50%。治療期間須注意監測副作用,例如高血壓與腎功能變化的發生。
詳細資訊請參照下表:

基因小教室

  1. 基因體 (genome): 生物體所包含的全部遺傳信息(DNA)
  2. 基因多型性 (genetic polymorphism): 個體間的DNA序列差異
  3. 變異位點 (variant): 和常見的基因位點不同的DNA序列
  4. 等位基因 (allele): 染色體內基因座的DNA序列可能有許多不同的變化,各種變化形式稱為等位基因
  5. 等位基因頻率 (allele):此序列組成在整體人群中出現的頻率。
  6. 單核苷酸多態性(single-nucleotide polymorphism, SNP):DNA序列中的單一鹼基(base pair)變異
  7. 單倍體(haplotype):是在單條染色體上某特定幾個單核苷酸多型性變異(single nucleotide polymorphism, SNP)所組成的形式。
  8. Diplotype:兩個單倍體(haplotype)的特定組合,人體細胞為二倍體(diploid),兩個單倍體分別來自父親和母親,共同組成個體的基因型(genotype)。

References

  1. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830.
  2. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Apr;16(4):319-332.
  3. https://www.uspharmacist.com/article/cyp2c9-polymorphism-and-use-of-oral-nonsteroidal-antiinflammatory-drugs
  4. http://cpicpgx.org/guidelines/

談藥物代謝酵素抑制劑與藥物交互作用

2021-05-10

認識和藥物代謝相關的酵素,它對我們有多重要

一顆藥進到我們身體裡,從消化、吸收到能夠發揮藥效,每一個步驟都是需要透過酵素參與在其中。酵素就像是一個工廠,能夠把大分子物質拆解成小分子物質,稱之為代謝,而把小分子物質組裝成大分子物質則稱為合成。在藥物的代謝途徑上,酵素扮演著重要的角色。

跟藥物代謝相關的酵素,是主要分布在肝臟當中的細胞色素 P450(Cytochrome P450)酵素,這些酵素由細胞色素P450基因所產生出來的,在人類當中大約有60種細胞色素P450基因。不同的細胞色素P450酵素,參與在不同的藥物代謝路徑上。在這些藥物代謝相關的酵素中,Cytochrome 2D6 (CYP2D6) 和 Cytochrome 3A4 (CYP3A4) 皆是關鍵性的代謝酵素,CYP2D6參與約市售25%藥物的代謝,CYP3A4參與的代謝作用也被十分廣泛地研究。為若是這些酵素有異常,便會大大影響藥物的代謝作用,甚至可能使得服用的藥無法發揮正常的藥效。

代謝酵素抑制劑是什麼?為什麼吃藥的時候不能吃葡萄柚?

藥物除了需要透過這些Cytochrome P450酵素進行代謝,有些藥物也會去抑制這些酵素的活性,稱之為抑制劑,抑制劑會使得酵素無法發揮它原本的功能,而進一步影響需要這些酵素代謝的藥物。當服用這些抑制劑藥物的時候,須特別注意是否有同時服用需要這些代謝酵素的藥物。那我們怎麼會知道自己服用了藥物代謝酵素抑制劑呢?實際上,醫生在開藥前,會參考藥物交互作用系統的資料,來確認開方內容中,是否會有會互相影響的藥物成分。

此外,每次藥師在說明用藥時,都會請病人以白開水搭配藥品服用,來確保藥效不會受到飲品的影響,而其中最會影響藥效的就是葡萄柚汁。葡萄柚汁內的成分,便和這些藥物代謝酵素的抑制有關係。葡萄柚當中含的黃酮類(Flavonoid),會抑制CYP3A4酵素的活性,使得藥物的代謝受到影響,甚至使得藥物累積在體內而造成毒性。基於這樣的交互作用關係,才會叮嚀病人在服藥時要搭配白開水。

關於藥物交互作用,美國食藥署(US FDA)都有說

關於藥物的交互作用,美國食藥署詳細歸類出各類藥物的抑制劑和促進劑,以及這些藥劑和特定基因的交互關聯性,都有詳細的標示和說明,而且這些藥劑有的時候不是只跟特定基因有交互作用,也有的是和多個基因有交互作用,甚至是交互作用網絡。

像是前面提到的Cytochrome酵素,即有多個和藥物的代謝及交互作用,有密切的關聯性。此外,還有一些跟藥物運輸相關的蛋白質,也對於藥物是否能發揮正常做用有密切關聯,譬如說降膽固醇用藥史達汀(Statins),需要透過SLC運輸蛋白的幫忙,運送到肝臟內進行代謝,若製造出這個蛋白的基因發生問題,就沒辦法做出好的運輸蛋白,也就沒辦法使得藥物進入肝臟進行代謝,藥物無法發揮正常的藥效。

這些酵素或蛋白質的狀態,其實透過辨識基因型別,也就是基因檢測的方法,是可以找到答案的。

每個人的基因不同,適合的用藥也不同

每個人身上攜帶的基因型別略有差異,而特定的基因型別,便會影響酵素的狀態,進而影響到藥物的代謝狀態。

舉例來說,CYP2D6酵素根據基因多型性(Genetic polymorphism),有不同編碼的排列組合,可分為超快速代謝型(Ultra metabolizers)、正常代謝型(Extensive metabolizers)、中間代謝型(Indeterminate metabolizers)和慢代謝型(Poor metabolizers)。這些不同的代謝型,關係到服用需要透過CYP2D6代謝的藥物,是否會快速代謝成有毒性的物質而危及生命,或者是藥物沒有發揮應有的藥效。

在藥物的仿單,也就是藥物的使用說明書上,會有標示帶有特定基因型的人,使用該藥物的注意事項,像是不能服用該藥物,或者需要在使用劑量上的調整。例如,在含有可待因(Codeine)成分的藥品仿單上,有註記禁用於CYP2D6超快代謝型的人,因為該基因型會將可待因快速代謝成高濃度的嗎啡,導致呼吸困難而可能致命。

此外,在一些特定的藥物,也會需要依據基因型,來調整藥物的使用劑量。像是在神經系統用藥Aripiprazole,有標示需要根據CYP2D6基因型調整使用的藥物劑量,例如CYP2D6不良代謝者,應給予一般劑量的二分之一,若有搭配CYP3A4抑制劑,則應調整劑量為一般劑量的四分之一。所以有進行基因檢測後,便可根據基因型別,給予精準的藥物劑量。

精準檢測基因型別,增加用藥安全性

檢測基因型別,來確保使用藥物的安全,是未來的重要趨勢。
目前除了基因檢測外,還沒有其他方法,可以用來評估藥物代謝的狀況,以及藥物不良反應。所以進行藥物基因檢測,是一個非常好的工具,這項工具可以讓自己避開可能的藥物地雷,保障自己的用藥安全性。
更重要的是,國際具指標性的官方單位,包含美國食藥署(US FDA),由史丹佛大學管理的臨床藥物基因體聯合會(CPIC)和公開的藥物基因體資料庫(PGKB),都有共同的目標:在病人身上,精準使用正確的藥物,在對的時間點,投以正確的藥物劑量。
隨著基因解碼的資訊愈來愈龐大,得以讓我們站在巨人的肩膀上,繼續向上前進,藥物基因體學能夠提供給我們更多的資訊,保障用藥的安全性,達到精準醫療的目標。

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