基因與用藥知識

2021/05/18

近年來,基因檢測項目越來越常出現在健康檢查項目裡。許多基因檢測如遺傳疾病篩檢、產前遺傳疾病檢測或是癌症相關基因檢測等等,多有所耳聞,但基因檢測應用在健康檢查,對大多數人可能比較陌生,到底基因檢測可以查出什麼呢?檢測出來能夠做些什麼預防呢?讓我們來仔細的了解。

什麼是基因檢測呢?基因就像身體獨一無二的藍圖,基因間微小的差異,造就了人類個體間的差異。所以有時候,可能是一個特定基因的展現,或是一個基因的改變,就可能會造成疾病或是導致罹患疾病的風險增加。所以藉由基因檢測,可以從基因序內找出不一樣的地方,進而判斷是否會影響身體健康或造成疾病等等。

目前檢測方式主要可分為兩種,一種是桑格氏定序(Sanger method),另一種是次世代定序(Next Generation Sequencing , NGS),次世代定序一次能分析的基因數量、速度都比桑格氏定序多且快,所以現在大多會採用次世代定序來分析。採樣方式很簡單,只要有身體部分組織,就能進行檢測,大多會採集血液或口腔黏膜組織來做檢測。

基因檢測主要可以分為三大類,包括:

(1) 單基因遺傳性疾病(Single-gene disorders):由單一基因突變所導致的疾病,例如:鐮刀型紅血球貧血、血友病等,為產前遺傳疾病檢測常見的項目。

(2) 多因子遺傳性疾病(Multi-factorial disorders):和多個基因變化有關,例如:早發性失智症、糖尿病、肥胖、憂鬱症及栓塞風險等等,致病基因較多,且會受環境影響。

(3) 藥物基因(Pharmacogenomic profiles):可藉由藥物基因的測定,來判斷是否有特定藥物過敏或是對於藥物治療是否有敏感性。例如:首次服用抗癲癇藥品Carbamazepine前,需檢測白血球表面抗原基因(human leukocyte antigen, HLA),如檢測出帶有HLA-B*15:02基因型,就有很高的風險會發生史蒂芬強森症候群(Stevens-Johnson Syndrome, SJS),這樣就不適合使用Carbamazepine。

目前已經有多種疾病可以透過基因檢測來檢視罹患疾病的風險,包括:心腦血管疾病(腦中風及急性心肌梗塞)、癌症篩檢(肺癌、乳癌、大腸直腸癌、前列腺癌、白血病等等)、結節硬化症、憂鬱症、燥鬱症、青光眼、黃斑部病變、遺傳性巴金森氏症、早發型失智症、糖尿病、幼兒氣喘、過敏以及肥胖等等,藉由完整基因定序分析,可以幫助我們提早做相關的疾病治療及健康預防。

一般的抽血檢驗數值或是血壓值,可以直接告訴你,在這方面的健康狀況是否出現問題,數值距離標準值多少,或是要在下降多少才達到標準值,但是,基因檢測出來的結果,不一定能直接診斷出疾病,但是能提供風險值當作參考。就像天氣預報,氣象局預報這個週末有70%的機率會下雨,表示可能下雨,也可能不會下雨,但是下雨的機率比預報為30%的日子機率高。所以基因檢測也是,只能告訴你,有這些基因”可能”會有這類相關的疾病,或是有相關的突變,可能罹患疾病的風險較高,但不表示檢測當下健康一定出現問題。但是,因為有風險存在,可以事先預防。就像我們事先準備雨傘一樣,可以調整飲食習慣或生活作息來預防心血管疾病或是糖尿病等等,或是有乳癌相關的家族病史,可以進行乳癌的基因檢測,若帶有突變,罹患乳癌風險較高,可以做預防性的治療或手術,以降低罹患乳癌的機率。

在做健康檢查基因檢測前,須先了解自身需求及檢測目的,看看檢查是否能夠得到想要的結果,可以先找專業的醫師諮詢,在檢測後由專業人員解說檢測結果,才能真正發揮基因檢測的意義。

參考資料:Genes in Life-Whole Genome Sequencing

談藥物代謝酵素抑制劑與藥物交互作用

2021-05-10

吃顆葡萄柚,藥就沒效了?!認識和藥物代謝相關的酵素,它對我們有多重要

一顆藥進到我們身體裡,從消化、吸收到能夠發揮藥效,每一個步驟都是需要透過酵素參與在其中。酵素就像是一個工廠,能夠把大分子物質拆解成小分子物質,稱之為代謝,而把小分子物質組裝成大分子物質則稱為合成。在藥物的代謝途徑上,酵素扮演著重要的角色。

跟藥物代謝相關的酵素,是主要分布在肝臟當中的細胞色素 P450(Cytochrome P450)酵素,這些酵素由細胞色素P450基因所產生出來的,在人類當中大約有60種細胞色素P450基因。不同的細胞色素P450酵素,參與在不同的藥物代謝路徑上。在這些藥物代謝相關的酵素中,Cytochrome 2D6 (CYP2D6) 和 Cytochrome 3A4 (CYP3A4) 皆是關鍵性的代謝酵素,CYP2D6參與約市售25%藥物的代謝,CYP3A4參與的代謝作用也被十分廣泛地研究。為若是這些酵素有異常,便會大大影響藥物的代謝作用,甚至可能使得服用的藥無法發揮正常的藥效。

代謝酵素抑制劑是什麼?為什麼吃藥的時候不能吃葡萄柚?

藥物除了需要透過這些Cytochrome P450酵素進行代謝,有些藥物也會去抑制這些酵素的活性,稱之為抑制劑,抑制劑會使得酵素無法發揮它原本的功能,而進一步影響需要這些酵素代謝的藥物。當服用這些抑制劑藥物的時候,須特別注意是否有同時服用需要這些代謝酵素的藥物。那我們怎麼會知道自己服用了藥物代謝酵素抑制劑呢?實際上,醫生在開藥前,會參考藥物交互作用系統的資料,來確認開方內容中,是否會有會互相影響的藥物成分。

此外,每次藥師在說明用藥時,都會請病人以白開水搭配藥品服用,來確保藥效不會受到飲品的影響,而其中最會影響藥效的就是葡萄柚汁。葡萄柚汁內的成分,便和這些藥物代謝酵素的抑制有關係。葡萄柚當中含的黃酮類(Flavonoid),會抑制CYP3A4酵素的活性,使得藥物的代謝受到影響,甚至使得藥物累積在體內而造成毒性。基於這樣的交互作用關係,才會叮嚀病人在服藥時要搭配白開水。

關於藥物交互作用,美國食藥署(US FDA)都有說

關於藥物的交互作用,美國食藥署詳細歸類出各類藥物的抑制劑和促進劑,以及這些藥劑和特定基因的交互關聯性,都有詳細的標示和說明,而且這些藥劑有的時候不是只跟特定基因有交互作用,也有的是和多個基因有交互作用,甚至是交互作用網絡。

像是前面提到的Cytochrome酵素,即有多個和藥物的代謝及交互作用,有密切的關聯性。此外,還有一些跟藥物運輸相關的蛋白質,也對於藥物是否能發揮正常做用有密切關聯,譬如說降膽固醇用藥史達汀(Statins),需要透過SLC運輸蛋白的幫忙,運送到肝臟內進行代謝,若製造出這個蛋白的基因發生問題,就沒辦法做出好的運輸蛋白,也就沒辦法使得藥物進入肝臟進行代謝,藥物無法發揮正常的藥效。

這些酵素或蛋白質的狀態,其實透過辨識基因型別,也就是基因檢測的方法,是可以找到答案的。

每個人的基因不同,適合的用藥也不同

每個人身上攜帶的基因型別略有差異,而特定的基因型別,便會影響酵素的狀態,進而影響到藥物的代謝狀態。

舉例來說,CYP2D6酵素根據基因多型性(Genetic polymorphism),有不同編碼的排列組合,可分為超快速代謝型(Ultra metabolizers)、正常代謝型(Extensive metabolizers)、中間代謝型(Indeterminate metabolizers)和慢代謝型(Poor metabolizers)。這些不同的代謝型,關係到服用需要透過CYP2D6代謝的藥物,是否會快速代謝成有毒性的物質而危及生命,或者是藥物沒有發揮應有的藥效。

在藥物的仿單,也就是藥物的使用說明書上,會有標示帶有特定基因型的人,使用該藥物的注意事項,像是不能服用該藥物,或者需要在使用劑量上的調整。例如,在含有可待因(Codeine)成分的藥品仿單上,有註記禁用於CYP2D6超快代謝型的人,因為該基因型會將可待因快速代謝成高濃度的嗎啡,導致呼吸困難而可能致命。

此外,在一些特定的藥物,也會需要依據基因型,來調整藥物的使用劑量。像是在神經系統用藥Aripiprazole,有標示需要根據CYP2D6基因型調整使用的藥物劑量,例如CYP2D6不良代謝者,應給予一般劑量的二分之一,若有搭配CYP3A4抑制劑,則應調整劑量為一般劑量的四分之一。所以有進行基因檢測後,便可根據基因型別,給予精準的藥物劑量。

精準檢測基因型別,增加用藥安全性

檢測基因型別,來確保使用藥物的安全,是未來的重要趨勢。
目前除了基因檢測外,還沒有其他方法,可以用來評估藥物代謝的狀況,以及藥物不良反應。所以進行藥物基因檢測,是一個非常好的工具,這項工具可以讓自己避開可能的藥物地雷,保障自己的用藥安全性。
更重要的是,國際具指標性的官方單位,包含美國食藥署(US FDA),由史丹佛大學管理的臨床藥物基因體聯合會(CPIC)和公開的藥物基因體資料庫(PGKB),都有共同的目標:在病人身上,精準使用正確的藥物,在對的時間點,投以正確的藥物劑量。
隨著基因解碼的資訊愈來愈龐大,得以讓我們站在巨人的肩膀上,繼續向上前進,藥物基因體學能夠提供給我們更多的資訊,保障用藥的安全性,達到精準醫療的目標。

 

2021-04-09

聽說特定體質的人使用止痛藥可能會造成胃出血?!
基因檢測結果如何幫助我們了解最適合我們的藥物劑量呢?
現在就讓我們來看看基於CYP2C9的基因型(genotype)要如何選擇適合我們的藥物劑量吧!

了解藥物基因體學 (Pharmacogenetics)
藥物基因體學Pharmacogenetics是一門專注於個人基因組成如何影響藥效反應、藥物動力學、以及藥物不良反應的學問。自從2003年人類基因組計劃 (Human Genome Project) 的問世,科學家們對於人類基因體1(也就是常見的"體質")有了更深一步的認識,我們對於基因多型性2(每個人的體質多樣性)與藥物反應差異才有更進一步的理解。有了檢測結果,仍需要明確的治療指引說明根據這些結果,如何應用在臨床藥物劑量調整。臨床藥物基因組學研究組織 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC)是一個致力於促進藥物基因體研究發展與臨床應用的國際組織,提供了同儕評閱、即時更新且基於實證醫學的免付費治療指引。2009年開始,CPIC陸續制定了臨床藥物使用的治療建議。希望能將藥物基因體學的知識更落實於臨床,幫助更多的病人得到最佳的治療。

什麼是非類固醇抗發炎藥
非類固醇抗發炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)例如日本藥妝避買EVE止痛藥、肌立痠痛貼布等內含的成分,由於相對安全,不論在兒童或成人皆為目前最常使用的解熱鎮痛劑。然而NSAIDs還是可能會造成嚴重的腸胃道、腎臟、以及心血管方面的副作用,像是食道、胃和十二指腸的出血,而這些出血狀況可以在嘔吐物或黑色的糞便中觀察到。目前已知CYP2C9 的基因多型性(polymorphisms) 2會影響此類藥物代謝與清除,因而影響藥物的暴露量與安全性,簡單來說需要告知醫師自己的基因體質,以利臨床用藥的劑量或選藥,可以有更科學的評估基準。基於CYP2C9的基因型(genotype),CPIC也提供了NSAIDs藥物劑量選擇的臨床建議。

非類固醇抗發炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)基於其無成癮性副作用,為目前最用的止痛劑。NSAIDs也常使用於兒科病人,主要用於退燒與緩解疼痛。NSAIDs 經由抑制環氧合酶 (cyclooxygenase ; COX是一種負責合成重要生物激素的導介物質,當身體組織受到某種刺激如外傷、感染時,便會活化環氧合酶) 而達到抗發炎作用。非選擇性(nonselective) NSAIDs會同時抑制COX-1與COX-2, 而選擇性NSAIDs 只會抑制COX-2。腸胃道相關不良反應是非選擇性NSAIDs最常見的副作用,研究顯示其腸胃道出血發生率約1-2%,而胃潰瘍約為15-30%。而選擇性NSAIDs雖然腸胃道副作用發生率較低,但心血管相關副作用發生率則會較高。NSAIDs會由肝臟中酵素CYP2C9、1A2、3A4進行代謝(hepatic biotransformation),以及由腎臟排除。

Macías et al.所發表的統合性分析(meta-analysis)也顯示不同CYP2C9基因型,其發生腸胃道不良反應的風險也有所不同。若是CYP2C9 poor metabolizer (activity scores = 0 or 0.5) 會顯著增加NSAIDs相關腸胃道副作用的發生風險(odds ratio [OR] = 1.86, p = 0.004),而腸胃道出血的OR則為1.9,也達到統計上的顯著差異 (p = 0.003)。

Figure 1. Odds ratios and 95% confidence intervals (CI) for each study and for pooled samples according to the metabolic status, based on activity scores.
a. CYP2C9 intermediate metabolizers among overall patients with gastropathy.
b. CYP2C9 poor metabolizers among overall patients with gastropathy.
c. CYP2C9 intermediate metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.
d. CYP2C9 poor metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.

藥物效用與代謝
藥物進入體內發揮效用有不同的作用形式,藥品中具有醫療效用基本成份的稱為原料藥 (Active Pharmaceutical Ingredients; API) 又稱活性藥物成份,另一類藥物開始的狀態沒有活性,需要在體內經過代謝後產生活性成分,這類藥物叫做前驅藥物 (prodrug)。在身體運作系統中,許多脂溶性藥物會經由肝臟進行生物轉變反應(biotransformation),也就是代謝,其中包括不具活性的前驅藥物轉換為活性藥物的過程、活性藥物代謝為不具活性藥物、活性藥物形成另一種活性藥物以及活性藥物形成毒性代謝物等作用。一般而言,許多口服藥物是由前驅藥物所組成,目的包括減少首渡效應 (避免藥物經由腸胃道時,由小腸黏膜細胞代謝而使有效成分大幅減少)、增加安定性、增加藥物吸收、與延長藥物的作用時間等。前驅藥藥物經由腸胃道吸收後由肝門靜脈到達肝臟,再經由肝臟內的酵素將這些原本沒有活性的藥物,轉化成具有活性的有效藥物,當藥物具有活性後,才能夠被人體有效的利用達到治療的效果。而CYP2C9就是肝臟進行藥物代謝的其中一種酵素。

什麼是CYP2C9
细胞色素氧化酶P450 2C9(Cytochrome P-450 2C9; CYP2C9)是肝臟進行藥物代謝的酵素,主要經由氧化還原反應,將藥物代謝成可排出體外的形式。CYP2C9與許多NSAIDs代謝(celecoxib, diclofenac, flurbiprofen, indomethacin, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, nabumetone, naproxen, piroxicam, and tenoxicam)有關。 而此基因至少有61個變異位點3,在不同地理位置與不同種族中,其等位基因4頻率(allele frequency)5也有所不同,簡而言之,不同地區、種族、個體所帶有的基因體質都不同。最常見的allele 可分為以下幾種:

  1. 正常功能normal function (e.g., CYP2C9*1)
  2. 減少功能decreased function (e.g., CYP2C9*2, *5, *8, and *11)
  3. 無功能no function (e.g., CYP2C9*3, *6, and *13)

大部分臨床實驗室都使用*-allele nomenclature作為CYP2C9基因型 (genotype)的命名方式,每個等位基因(allele)會由一個或許多特定的單核苷酸多態性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP)6 來定義。而allele的組合會決定各人的二倍體 (diplotype)78,便可用來預測各人CYP2C9代謝基因的代謝表現型(metabolizer phenotype)。每個等位基因功能狀態會被分配為0至1的活性分數(activity score; AS),0表示沒有功能,0.5為功能減少,而1為正常功能。因此加總等位基因的活性分數即可得到每個diplotype所對應的活性分數。而各活性分數所對應的表現型可參照下表:

臨床應用
得到檢測結果後,又該如何應用於臨床呢? CPIC基於藥物基因體學也陸續制定了臨床使用的治療指引。以小兒常使用退燒止痛藥物Ibuprofen(布洛芬;EVE中所含成分)為例,CYP2C9中度代謝者,血中Ibuprofen的濃度會較高,且會增加毒性的風險。建議一開始使用較低的劑量。若是為CYP2C9緩慢代謝者,藥物代謝能力顯著減少,並增加藥品半衰期,使得血中Ibuprofen的濃度較高,增加毒性發生的風險。對於此類病人建議使用建議劑量的25-50%作為起始劑量,再根據臨床療效反應,小心增加劑量,並不超過最大建議劑量的25-50%。治療期間須注意監測副作用,例如高血壓與腎功能變化的發生。
詳細資訊請參照下表:

基因小教室

  1. 基因體 (genome): 生物體所包含的全部遺傳信息(DNA)
  2. 基因多型性 (genetic polymorphism): 個體間的DNA序列差異
  3. 變異位點 (variant): 和常見的基因位點不同的DNA序列
  4. 等位基因 (allele): 染色體內基因座的DNA序列可能有許多不同的變化,各種變化形式稱為等位基因
  5. 等位基因頻率 (allele):此序列組成在整體人群中出現的頻率。
  6. 單核苷酸多態性(single-nucleotide polymorphism, SNP):DNA序列中的單一鹼基(base pair)變異
  7. 單倍體(haplotype):是在單條染色體上某特定幾個單核苷酸多型性變異(single nucleotide polymorphism, SNP)所組成的形式。
  8. Diplotype:兩個單倍體(haplotype)的特定組合,人體細胞為二倍體(diploid),兩個單倍體分別來自父親和母親,共同組成個體的基因型(genotype)。

References

  1. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830.
  2. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Apr;16(4):319-332.
  3. https://www.uspharmacist.com/article/cyp2c9-polymorphism-and-use-of-oral-nonsteroidal-antiinflammatory-drugs
  4. http://cpicpgx.org/guidelines/

2021-06-09

Co-trimoxazole (Baktar)與皮膚過敏反應
Sulfamethozazole是一種用來治療多種常見細菌感染的泛用型第一線磺胺類抗生素,也包括用於製成眼藥水治療眼睛細菌感染。Sulfamethozazole常與另一抗生素trimethoprim一起口服使用,稱為Co-trimoxazole (Sulfamethoxazole + Trimethoprim)常見用於治療肺炎、旅行者腹瀉、泌尿道感染等,也是預防肺囊蟲肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia)的第一線用藥。肺囊蟲肺炎是一種由人類肺囊蟲(Pneumocystis jirovecii)所引起的肺部感染症,常見於早產兒及營養不良的嬰兒或是癌症、使用免疫抑制劑或HIV感染者而導致後天免疫不全的成人身上。

然而,此藥物可能會造成的過敏反應包含輕微的紅疹至危及生命的嚴重型皮膚藥物過敏反應 (severe cutaneous adverse reaction, SCAR),SCAR屬於延遲性過敏反應,一般在連續服藥三至日後才會出現。研究指出約1-3%的病人在使用此藥物後會發生皮膚過敏反應,包括史帝芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS),以及死亡率高達50%的毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)。

過去研究分析自1998年至2017年亞洲族群SJS 以及TEN的統計資料庫,總共將1028位發生SJS或是TEN的病人納入此分析,以確認其藥物過敏原因,顯示Co-trimoxazole (Baktar)為第四位常見造成SJS 與TEN的藥物,目前尚未有方法可避免磺胺類藥物造成的嚴重過敏反應,其可能致病原因包括effector T lymphocyte被藥物所活化,藥物基因體學研究顯示HLA基因與藥物過敏反應的病理機轉有重要相關。

HLA是什麼
人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA),負責編碼人類主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)的基因。其位於6號染色體的短臂上(6p21.31),為基因多型性十分高的區域。其中HLA lass I 與class II分子負責呈現抗原 (antigen),讓T細胞上面的受體(T-cell receptor, TCR)進行辨識,進而調控人類的免疫系統。目前已之HLA已被確認和許多藥物引發的過敏反應具有相關性,包括HLA-B*15:02與Carbamazepine引發的SJS與TEN、HLA-B*58:01與Allopurinol引發的SCAR,以及HLA-B*13:01與Dapsone hypersensitivity syndrome。

Co-trimoxazoleHLA-B*13:01
Wang et al. 統合了151位分別來自台灣、泰國與馬來西亞使用Co-trimoxazole1且發生SCAR的病人,利用全基因體關聯性研究,找出HLA-B*13:01為亞洲族群中使用Co-trimoxazole1(Baktar)發生皮膚嚴重過敏反應顯著相關之基因型。此篇研究先在台灣病人(n = 43, n 520 with SJS and/or TEN and 23 with DRESS)中進行全基因體定序(whole-genome sequencing),其中位於HLA-B與MHC class I polypeptide–related sequence A (MICA)的SNP rs41554616,與Co-trimoxazole (Baktar)所造成的SCAR有顯著相關性(OR=7.7, p = 8.2  x 10-9)。進一步使用sequencing–based typing後,找出HLA-B*13:01與Co-trimoxazole 造成的SCAR顯著相關(OR=8.7, p = 7.2 10-21)。此研究也將台灣族群,與泰國及馬來西亞族群中使用Co-trimoxazole1(Baktar)且發生SCAR的病人進行統合性分析, HLA-B*13:01與Co-trimoxazole–induced SCAR有顯著差異(OR =6.62, z = 5.12, p = 1.5 x 10-7),為一致的結果。此研究也進一步以體外研究證實Sulfamethozazole與其代謝物(4-nitro sulfamethoxazole)為造成免疫過敏反應的主要藥物抗原,而並非Trimethoprim。

Figure 1. Distribution of the HLA-B*13:01 in patients with co-trimoxazole–induced severe hypersensitivity reactions and general population controls. Patients with co-trimoxazole–induced severe hypersensitivity reactions who carried HLA-B*13:01 were recruited in Taiwan, Thailand, and Malaysia. Study weighting (indicated by size of data markers) refers to the proportion of participants who were recruited from each study. The tau-squared and I2 values represent measures of heterogeneity. The diamonds represent pooled ORs (Mantel-Haenszel [M-H] method, random effects), and the error bars indicate 95% CIs.

檢測效果
關於HLA-B*13:01預測Co-trimoxazole–induced SCAR的能力,其陽性預測值(positive predictive value, PPV)為4.05%,也就是100個檢驗陽性者中實際上約有4.個病人使用Co-trimoxazole (Baktar)後會出現SCAR;而陰性預測值(negative predictive value, NPV)則為 99.52%,表示檢驗出100個檢驗陰性者中,約有99個病人在使用Co-trimoxazole(Baktar)後不會發生SCAR。而關於Co-trimoxazole (Baktar)所引發的DRESS,HLA-B*13:01的PPV與NPV 則分別為3.64%與99.92%。

結論
目前已知HLA-B*13:0在亞洲族群中與Co-trimoxazole (Baktar)引發的SCAR有顯著相關,在臨床上有機會做為提前辨識出病人是否適合使用磺胺類藥物、是否會發生危害生命之嚴重藥物不良反應的工具。

參考資料:

  1. Br J Dermatol 2013;169:1071-80.
  2. Clin Pharmacol Ther 2019;105:112-20.
  3. J Allergy Clin Immunol 2021;147:1402-12.

2021-07-01

常見抗凝血劑–Warfarin簡介

Warfarin (華法林/成分:香豆素)是目前最常用的抗凝血製劑之一,用於預防深部靜脈栓塞(deep vein thrombosis)、心房纖維顫動(atrial fibrillation)、復發性中風或接受心臟瓣膜置換手術的病人血栓預防上。

然而warfarin的治療區間十分狹窄,若是藥物劑量太高,很可能會造成輕微至嚴重的出血,劑量不足則無法達成預期療效,且此藥物血中濃度常受到生活、飲食習慣、其他藥物交互作用以及個體間基因型差異影響,因此目前病人須定期回診抽血監測INR(International Normalized Ratio, 國際標準凝血時間比)數值,來做為warfarin治療成效監測的指標,透過持續監測INR,以調整並給予適當的藥物劑量。

Warfarin是由右旋左旋(R- and S-stereoisomers)組成的消旋混合物(racemic mixture),其中S-warfarin的效力是R-wafarin的三到五倍,S-warfarin主要經由CYP2C9進行代謝。Warfarin作用機轉是透過抑制維生素 K 環氧化物還原酵素(VKORC1, vitamin K epoxide reductase complex 1),造成凝血蛋白的輔助因子(co-factor)-還原型維他命K (reduced Vitamin K)製造減少,使得凝血因子減少而達到抗凝血作用。還原型維他命K會經由CYP4F2催化代謝形成羥基維他命K (hydroxyvitamin K1),將維他命K從維他命K循環中移除。

圖1. Warfarin代謝途徑與作用機轉

CYP2C9

CYP2C9是肝臟藥物代謝酵素系統中的一種藥物代謝酵素,S-warfarin的主要代謝酵素。目前已知CYP2C9有超過60個已知變異位點。CYP2C9*1屬於正常代謝型,CYP2C9*2 (c.430C>T; rs1799853)與CYP2C9*3 (c.1075A>C; rs1057910)則是歐洲族群中常見缺失功能的基因型。

過去研究也證實CYP2C9*2與CYP2C9*3會分別降低S-warfarin的代謝約30-40%以及80-90%。和CYP2C9*1 homozygous相比,若是基因型屬於CYP2C9*2或CYP2C9*3的病人使用Warfarin,會有更高的出血風險,因此這些病人需要使用較低的Warfarin劑量,並需要更多時間達到穩定的INR。

VKORC1

VKORC1負責轉譯維生素 K 環氧化物還原酵素,是Warfarin主要抑制的酵素。VKORC1常見的變異位點(c.-1639G>A, rs9923231),由於會影響VKORC1的蛋白質表現量,因此與Warfarin的劑量選擇也有顯著相關,也是此基因中最常用來預測Warfarin劑量選擇的位點。相較於G/G基因型,若患者的rs9923231帶有一或兩個A allele,需要使用更低的warfarin劑量。

CYP4F2

CYP4F2是主要的肝臟vitamin K oxidase,將vitamin K代謝成hydroxy-vitamin K1,使vitamin K1從vitamin K1循環中移除。CYP4F2*3 (c.1297G>A; rs2108622) 在白種人族群中顯示會影響CYP4F2酵素的活性,與Warfarin的使用劑量有關,大型統合性分析也顯示A allele的病人會需要使用8–11% 較高的warfarin劑量。

總結

VKORC1, CYP2C9CYP4F2的變異位點,約可在歐洲族群中解釋病人使用Warfarin劑量差異的30%, 18%與11%。美國FDA 建議根據CYP2C9VKORC1的基因型的組合來選擇warfarin的每日使用劑量(表 1),而對於CYP4F2基因多型性FDA的建議是此基因型可能會影響使用劑量,須注意並根據INR來做調整。

目前台灣Warfarin的藥物仿單也有註記CYP2C9VKORC1之基因多型性會影響病人對Warfarin藥品的代謝,因此建議治療劑量須根據基因型調整。國際Warfarin藥物基因體組織 (IWPC, International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) 根據病人的基本資料例如年紀、種族、身高、體重與使用藥物以及VKORC1CYP2C9的基因型建立了Warfarin劑量建議計算公式(link),幫助醫師們在選擇每位病人適合的藥物劑量時,有更多更準確幫助預測的工具。

表一、 The FDA (2017) Drug Label for Warfarin

參考資料:

  1. Dean L. Warfarin Therapy and VKORC1 and CYP Genotype. 2012 Mar 8 [Updated 2018 Jun 11]
  2. CPIC https://cpicpgx.org/
  3. Clin Pharmacol Ther. 2017 Sep;102(3):397-404. doi: 10.1002/cpt.668.

2021-07-15

Carbamazepine(卡馬西平)

        Carbamazepine主要用於治療癲癇(epilepsy)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)與雙極性疾患(bipolar disorder),但也是在東亞人種中造成嚴重過敏反應-史帝芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)與毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)的最常見藥物。該藥物除上述的嚴重過敏反應外也可能會發生的過敏反應包括藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)與藥物疹(maculopapular eruption, MPE)等不一而足的皮膚過敏反應。

       除Carbamazepine外,其酮基類似物(keto-analogues) Oxcarbazepine由於結構相似,因此適應症與副作用與Carbamazepine有許多相似處。若病人對Carbamazepine過敏,對於Oxcarbazepine也很有可能會過敏。該類藥物引發史帝芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)與毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)的時間,通常會在第一次使用Carbamazepine或Oxcarbazepine第4 – 28天產生,若是連續使用藥物超過三個月,後續再發生皮膚不良反應的機率則較低。目前已知HLA-B*1502與HLA-A*3101與Carbamazepine引起的皮膚過敏反應有強烈相關性。 

HLA發生頻率

        HLA-B*1502與HLA-A*3101在不同族群和地理位置其發生頻率也有所不同。例如HLA-B*1502在東亞族群中發生頻率最高(6.9%),在非裔美國人、高加索人與西班牙裔/南美洲族群發生率則小於1%,因此對於亞洲族群而言,使用Carbamazepine前檢測HLA-B*1502是十分重要的。另一方面,HLA-A*3101在高加索人中發生率(3%)與西班牙裔/南美洲族群(6%)則較高,在日本(8%)與韓國族群(5%)中發生率也相當高。

表一、不同族群中HLA-A*3101與HLA-B*15:02發生頻率

HLA allele

African Allele Frequency

Caucasian (European + North American) Allele Frequency

East Asian Allele Frequency

South/Central Asian Allele Frequency

Americas Allele Frequency

HLA-A*31:01

0.52

2.84

3.34

2.20

6.43

HLA-B*15:02

0.00

0.04

6.88

4.64

0.16

HLA-B*1502

        HLA-B*1502已知與Carbamazepine以及oxcarbazepine引起的SJS/TEN具有強烈相關性。在漢人族群(Han Chinese)中,HLA-B*15:02作為Carbamazepine引起的SJS/TEN的檢測指標其敏感度(sensitivity)為98%, 而特異度(specificity)為96%。陽性預測值(positive predictive value, PPV)為7.7%,而陰性預測值(negative predictive value, NPV)為100%。HLA-B*15:02 作為Oxcarbazepine引起的 SJS/TEN的檢測指標陽性預測值為0.73%,相較於用於預測Carbamazepine引起的SJS/TEN (7.7%)較低,陰性預測值在南亞族群中則接近100%。FDA在2007年也建議在Carbamazepine的仿單中加入警示: 帶有HLA-B*1502的病人可能會發生SJS/TEN的風險性較高,因此使用Carbamazepine前建議先進行HLA-B*1502的檢測,若帶有HLA-B*1502則不建議使用Carbamazepine,除非其臨床好處可以明顯高過於此風險。

HLA-A*3101

        HLA-A*31:01與Carbamazepine引起的許多種過敏反應皆有關,包括藥物疹、 DRESS以及SJS/TEN。尤其在歐洲與日本族群中,HLA-A*31:01與DRESS以及SJS/TEN的關聯性最為強烈。在歐洲族群中HLA-A*3101與Carbamazepine引起的過敏反應的陽性預測值為43%。除此之外,目前也有證據支持其它結構屬於芳香族的抗癲癇藥物(aromatic anticonvulsants),包括Lamotrigine、Oxcarbazepine、Eslicarbazepine、Phenytoin、Fosphenytoin與Phenobarbital造成的過敏反應也與HLA-A*3101有關,因此這些藥物也都不建議用於帶有HLA-A*3101的病人。

結論

        2019年 Choi et al. 蒐集了亞洲族群的癲癇病人,並分為沒有事先檢測HLA‐B*1502並給予Carbamazepine以及有先檢測HLA‐B*1502,並且給予帶有HLA‐B*1502的病人Levetiracetam兩個族群。結果顯示,即使基因檢測需要較多費用但長遠來看,在亞洲族群病人使用藥物前進行HLA‐B*1502篩檢,其帶來的預防效果還是具有成本效益(cost-effective)。台灣健保署自2010年起,也在全民健康保險藥品給付規定中新增「HLA-B1502基因檢測」的給付項目,規定未使用過Carbamazepine的新病患,醫師在處方前應檢查病患是否帶有HLA-B*1502基因,用以維護民眾用藥安全,並藉此降低處理不良用藥反應所引起的醫療資源浪費,成為了落實精準醫療的濫觴與典範。

參考資料:

  1. 1. Clin Pharmacol Ther. 2018 Apr;103(4):574-581.
  2. Epilepsia. 2019 Jul;60(7):1472-1481.
  • 敏感度: 也稱為真陽性率,指在實際上使用Carbamazepine真正發生副作用的病人中,經由檢測判斷為有可能發生副作用的比例。
  • 特異度: 也稱為真陰性率,指在實際上使用Carbamazepine不會發生過敏反應的病人中,檢測後判斷為不會有副作用的比率。
  • 陽性預測值(positive predictive value, PPV):表示檢驗陽性者中,實際上病人使用Carbamazepine後會出現副作用的比率。
  • 陰性預測值(negative predictive value, NPV): 表示檢驗陰性者中,實際上病人使用Carbamazepine後不會出現副作用的比率。

準備好體驗精準醫療了嗎?

滿足您的任何疑問、需求、要求永遠是我們第一優先的行動。
人類的健康,是我們永不懈怠的責任

Scroll to Top