避免放置血管支架形成血栓的抗血小板藥在不能使用阿斯匹靈的患者身上將會改為Clopidogrel,而你了解Clopidogrel是什麼藥物嗎?

2021-09-27

什麼是Clopidogrel (保栓通)

Clopidogrel(保栓通)是抗血小板的藥品,藉由抑制血小板凝聚而降低血栓形成,常用於近期曾發生心臟病或中風的患者,以降低未來動脈硬化發生的機率。Clopidogrel是一種Thienopyridine前驅藥(Prodrug),需要經過肝臟生物轉化 (hepatic biotransformation)形成活性代謝物,進而抑制P2RY12 受體 (P2RY12 receptor) 。將Clopidogrel轉化為活性代謝物的步驟,涉及許多Cytochrome P450 (CYP)酶,包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5。過去研究顯示CYP2C19 的基因型與臨床治療成效之間存在顯著關聯性,不同基因型的病人使用Clopidogrel的治療效果會有所差異。

Cytochrome P450 2C19, CYP2C19

CYP2C19是肝臟代謝酶,參與多種藥物的代謝,例如抗憂鬱藥、苯二氮卓類藥物 (Benzodiazepines)、一些氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors) 以及Clopidogrel。與許多其他 CYP450家族成員一樣,CYP2C19 基因具有高度基因多型性(polymorphism),目前已知有超過25 個變異位點。野生型 (wild type) CYP2C19*1 等位基因 (allele) 表示CYP2C19具有正常代謝功能,可將Clopidogrel代謝成活性代謝物,進而發揮藥效產生作用。

若是功能喪失之等位基因,由於CYP2C19代謝酶活性減少,而使Clopidogrel無法被代謝成活性代謝物,讓藥效無法發揮,使得治療成效不佳。CYP2C19 *2 (c.681G>A;rs4244285) 為最常見的功能喪失等位基因,此等位基因頻率在高加索人和非洲人約為15%,而在亞洲人為 29-35%。其他 CYP2C19 變異等位基因(例如*3-*8)也已被證實造成其代謝酶活性減少或喪失,其發生頻率通常低於 1%,除了CYP2C19*3 (c.636G>A; rs4986893) 在亞洲人其等位基因頻率約為 2-9%。

因此,根據CYP2C19 基因型,可將個體歸類為快速代謝者 (extensive metabolizers, EM) 如*1/*1,中間代謝者 (intermediate metabolizers)例如*1/*2 和 *1/*3,或慢代謝者 (poor metabolizers, PM) 例如,*2/*2 和 *2/*3。而CYP2C19 慢代謝者的頻率在亞洲人約為15%,想知道自己的基因型請參考《CYP2C19*2_*3/氯吡格雷(保栓通)藥物基因檢測》。

目前研究成果

大型統合性分析顯示接受Clopidogrel治療的急性冠心症患者 (acute coronary syndrome, ACS) 在接受經皮冠狀動脈介入治療術 (percutaneous coronary intervention, PCI) 之後,只要帶有一CYP2C19*2等位基因,與*1 同型合子相比,其發生主要心血管事件的風險會顯著上升,其中CYP2C19*2異型合子風險比率 (hazard ratio, HR) 為1.55 (95% confidence interval (CI) = 1.11–2.17) ,而CYP2C19*2同型合子之風險比率為 1.76 (95% CI = 1.24–2.50) 。除此之外,支架血栓形成的風險也會增加,且CYP2C19*2同型合子 (HR = 3.97, 95% CI = 1.75–9.02) 之風險比率會比CYP2C19*2異型合子 (HR = 2.67, 95% CI = 1.69–4.22) 更高。其他統合性分析研究也得到類似的結果,其報導之CYP2C19*2造成之後期支架栓塞 (stent thrombosis) 風險約為1.75至3.82。

總結

與CYP2C19*1 同型合子的病人接受治療後相比,CYP2C19*2 異型合子和同型合子體內Clopidogrel活性代謝物較少,而使血小板聚集與心血管事件發生率變高。因此,在考慮使用Clopidogrel治療時,應根據CYP2C19基因型選擇適當治療。目前FDA也根據 CYP2C19基因型給予用藥建議,若是屬於中間代謝型或慢代謝型,由於Clopidogrel有效之活性代謝物濃度較低,造成抑制血小板反應較差,可能會造成心血管風險較高,因此也建議考慮使用其他抗血小板藥物。

基因小教室:

大部分臨床實驗室都使用*-allele nomenclature作為CYP基因型 (genotype) 的命名方式。每個等位基因 (allele) 會由一個或許多特定的單核苷酸多態性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP) 來定義。若兩個等位基因為相同,則為同型合子 (homozygotes) ,若兩個等位基因為不同,則為異型合子 (heterozygotes) ,而等位基因的組合,便可用來預測各人CYP代謝基因的代謝表現型 (metabolizer phenotype) 。

Reference:

  1. Clin Pharmacol Ther2013 Sep;94(3):317-23
  2. JAMA 304, 1821–1830 (2010).
  3. https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations
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