2021-09-27
什麼是Clopidogrel （保栓通）
Clopidogrel（保栓通）是抗血小板的藥品，藉由抑制血小板凝聚而降低血栓形成，常用於近期曾發生心臟病或中風的患者，以降低未來動脈硬化發生的機率。Clopidogrel是一種Thienopyridine前驅藥(Prodrug)，需要經過肝臟生物轉化 (hepatic biotransformation)形成活性代謝物，進而抑制P2RY12 受體 (P2RY12 receptor) 。將Clopidogrel轉化為活性代謝物的步驟，涉及許多Cytochrome P450 (CYP)酶，包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5。過去研究顯示CYP2C19 的基因型與臨床治療成效之間存在顯著關聯性，不同基因型的病人使用Clopidogrel的治療效果會有所差異。
Cytochrome P450 2C19, CYP2C19
CYP2C19是肝臟代謝酶，參與多種藥物的代謝，例如抗憂鬱藥、苯二氮卓類藥物 (Benzodiazepines)、一些氫離子幫浦抑制劑 (Proton pump inhibitors) 以及Clopidogrel。與許多其他 CYP450家族成員一樣，CYP2C19 基因具有高度基因多型性(polymorphism)，目前已知有超過25 個變異位點。野生型 (wild type) CYP2C19*1 等位基因 (allele) 表示CYP2C19具有正常代謝功能，可將Clopidogrel代謝成活性代謝物，進而發揮藥效產生作用。
若是功能喪失之等位基因，由於CYP2C19代謝酶活性減少，而使Clopidogrel無法被代謝成活性代謝物，讓藥效無法發揮，使得治療成效不佳。CYP2C19 *2 (c.681G>A；rs4244285) 為最常見的功能喪失等位基因，此等位基因頻率在高加索人和非洲人約為15%，而在亞洲人為 29-35%。其他 CYP2C19 變異等位基因（例如*3-*8）也已被證實造成其代謝酶活性減少或喪失，其發生頻率通常低於 1%，除了CYP2C19*3 (c.636G>A; rs4986893) 在亞洲人其等位基因頻率約為 2-9%。
因此，根據CYP2C19 基因型，可將個體歸類為快速代謝者 (extensive metabolizers, EM） 如*1/*1，中間代謝者 (intermediate metabolizers）例如*1/*2 和 *1/*3，或慢代謝者 (poor metabolizers, PM） 例如，*2/*2 和 *2/*3。而CYP2C19 慢代謝者的頻率在亞洲人約為15%，想知道自己的基因型請參考《CYP2C19*2_*3/氯吡格雷(保栓通)藥物基因檢測》。
目前研究成果
大型統合性分析顯示接受Clopidogrel治療的急性冠心症患者 (acute coronary syndrome, ACS) 在接受經皮冠狀動脈介入治療術 (percutaneous coronary intervention, PCI) 之後，只要帶有一CYP2C19*2等位基因，與*1 同型合子相比，其發生主要心血管事件的風險會顯著上升，其中CYP2C19*2異型合子風險比率 (hazard ratio, HR） 為1.55 (95% confidence interval (CI) = 1.11–2.17) ，而CYP2C19*2同型合子之風險比率為 1.76 (95% CI = 1.24–2.50） 。除此之外，支架血栓形成的風險也會增加，且CYP2C19*2同型合子 (HR = 3.97, 95% CI = 1.75–9.02) 之風險比率會比CYP2C19*2異型合子 (HR = 2.67, 95% CI = 1.69–4.22） 更高。其他統合性分析研究也得到類似的結果，其報導之CYP2C19*2造成之後期支架栓塞 (stent thrombosis) 風險約為1.75至3.82。
總結
與CYP2C19*1 同型合子的病人接受治療後相比，CYP2C19*2 異型合子和同型合子體內Clopidogrel活性代謝物較少，而使血小板聚集與心血管事件發生率變高。因此，在考慮使用Clopidogrel治療時，應根據CYP2C19基因型選擇適當治療。目前FDA也根據 CYP2C19基因型給予用藥建議，若是屬於中間代謝型或慢代謝型，由於Clopidogrel有效之活性代謝物濃度較低，造成抑制血小板反應較差，可能會造成心血管風險較高，因此也建議考慮使用其他抗血小板藥物。
基因小教室：
大部分臨床實驗室都使用*-allele nomenclature作為CYP基因型 (genotype) 的命名方式。每個等位基因 (allele) 會由一個或許多特定的單核苷酸多態性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP) 來定義。若兩個等位基因為相同，則為同型合子 (homozygotes) ，若兩個等位基因為不同，則為異型合子 (heterozygotes) ，而等位基因的組合，便可用來預測各人CYP代謝基因的代謝表現型 (metabolizer phenotype) 。
Reference:
- Clin Pharmacol Ther2013 Sep;94(3):317-23
- JAMA 304, 1821–1830 (2010).
- https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations