避免放置血管支架形成血栓的抗血小板药在不能使用阿斯匹灵的患者身上将会改为Clopidogrel,而你了解Clopidogrel是什么药物吗?

2021-09-27

什么是Clopidogrel 波立维

Clopidogrel(波立维)是抗血小板的药品,藉由抑制血小板凝聚而降低血栓形成,常用于近期曾发生心脏病或中风的患者,以降低未来动脉硬化发生的机率。 Clopidogrel是一种Thienopyridine前驱药(Prodrug),需要经过肝脏生物转化 (hepatic biotransformation)形成活性代谢物,进而抑制P2RY12 受体 (P2RY12 receptor) 。将Clopidogrel转化为活性代谢物的步骤,涉及许多Cytochrome P450 (CYP)酶,包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5。过去研究显示CYP2C19 的基因型与临床治疗成效之间存在显著关联性,不同基因型的病人使用Clopidogrel的治疗效果会有所差异。

Cytochrome P450 2C19, CYP2C19

CYP2C19是肝脏代谢酶,参与多种药物的代谢,例如抗忧郁药、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines)、一些氢离子帮浦抑制剂 (Proton pump inhibitors) 以及Clopidogrel。与许多其他 CYP450家族成员一样,CYP2C19 基因具有高度基因多型性(polymorphism),目前已知有超过25 个变异位点。野生型 (wild type) CYP2C19*1 等位基因 (allele) 表示CYP2C19具有正常代谢功能,可将Clopidogrel代谢成活性代谢物,进而发挥药效产生作用。

若是功能丧失之等位基因,由于CYP2C19代谢酶活性减少,而使Clopidogrel无法被代谢成活性代谢物,让药效无法发挥,使得治疗成效不佳。 CYP2C19 *2 (c.681G>A;rs4244285) 为最常见的功能丧失等位基因,此等位基因频率在高加索人和非洲人约为15%,而在亚洲人为 29-35%。其他 CYP2C19 变异等位基因(例如*3-*8)也已被证实造成其代谢酶活性减少或丧失,其发生频率通常低于 1%,除了CYP2C19*3 (c.636G>A; rs4986893) 在亚洲人其等位基因频率约为 2-9%。

因此,根据CYP2C19 基因型,可将个体归类为快速代谢者 (extensive metabolizers, EM) 如*1/*1,中间代谢者 (intermediate metabolizers)例如*1/*2 和 *1/*3,或慢代谢者 (poor metabolizers, PM) 例如,*2/*2 和 *2/*3。而CYP2C19 慢代谢者的频率在亚洲人约为15%,想知道自己的基因型请参考《CYP2C19*2_*3/氯吡格雷(波立维)药物基因检测》。

目前研究成果

大型统合性分析显示接受Clopidogrel治疗的急性冠心症患者 (acute coronary syndrome, ACS) 在接受经皮冠状动脉介入治疗术 (percutaneous coronary intervention, PCI) 之后,只要带有一CYP2C19*2等位基因,与*1 同型合子相比,其发生主要心血管事件的风险会显著上升,其中CYP2C19*2异型合子风险比率 (hazard ratio, HR) 为1.55 (95% confidence interval (CI) = 1.11–2.17) ,而CYP2C19*2同型合子之风险比率为 1.76 (95% CI = 1.24–2.50) 。除此之外,支架血栓形成的风险也会增加,且CYP2C19*2同型合子 (HR = 3.97, 95% CI = 1.75–9.02) 之风险比率会比CYP2C19*2异型合子 (HR = 2.67, 95% CI = 1.69–4.22) 更高。其他统合性分析研究也得到类似的结果,其报导之CYP2C19*2造成之后期支架栓塞 (stent thrombosis) 风险约为1.75至3.82。

总结

与CYP2C19*1 同型合子的病人接受治疗后相比,CYP2C19*2 异型合子和同型合子体内Clopidogrel活性代谢物较少,而使血小板聚集与心血管事件发生率变高。因此,在考虑使用Clopidogrel治疗时,应根据CYP2C19基因型选择适当治疗。目前FDA也根据 CYP2C19基因型给予用药建议,若是属于中间代谢型或慢代谢型,由于Clopidogrel有效之活性代谢物浓度较低,造成抑制血小板反应较差,可能会造成心血管风险较高,因此也建议考虑使用其他抗血小板药物。

基因小教室:

大部分临床实验室都使用*-allele nomenclature作为CYP基因型 (genotype) 的命名方式。每个等位基因 (allele) 会由一个或许多特定的单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP) 来定义。若两个等位基因为相同,则为同型合子 (homozygotes) ,若两个等位基因为不同,则为异型合子 (heterozygotes) ,而等位基因的组合,便可用来预测各人CYP代谢基因的代谢表现型 (metabolizer phenotype) 。

Reference:

  1. Clin Pharmacol Ther2013 Sep;94(3):317-23
  2. JAMA 304, 1821–1830 (2010).
  3. https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations
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