2021-09-27
什么是Clopidogrel （波立维）
Clopidogrel（波立维）是抗血小板的药品，藉由抑制血小板凝聚而降低血栓形成，常用于近期曾发生心脏病或中风的患者，以降低未来动脉硬化发生的机率。 Clopidogrel是一种Thienopyridine前驱药(Prodrug)，需要经过肝脏生物转化 (hepatic biotransformation)形成活性代谢物，进而抑制P2RY12 受体 (P2RY12 receptor) 。将Clopidogrel转化为活性代谢物的步骤，涉及许多Cytochrome P450 (CYP)酶，包括 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4/5。过去研究显示CYP2C19 的基因型与临床治疗成效之间存在显著关联性，不同基因型的病人使用Clopidogrel的治疗效果会有所差异。
Cytochrome P450 2C19, CYP2C19
CYP2C19是肝脏代谢酶，参与多种药物的代谢，例如抗忧郁药、苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines)、一些氢离子帮浦抑制剂 (Proton pump inhibitors) 以及Clopidogrel。与许多其他 CYP450家族成员一样，CYP2C19 基因具有高度基因多型性(polymorphism)，目前已知有超过25 个变异位点。野生型 (wild type) CYP2C19*1 等位基因 (allele) 表示CYP2C19具有正常代谢功能，可将Clopidogrel代谢成活性代谢物，进而发挥药效产生作用。
若是功能丧失之等位基因，由于CYP2C19代谢酶活性减少，而使Clopidogrel无法被代谢成活性代谢物，让药效无法发挥，使得治疗成效不佳。 CYP2C19 *2 (c.681G>A；rs4244285) 为最常见的功能丧失等位基因，此等位基因频率在高加索人和非洲人约为15%，而在亚洲人为 29-35%。其他 CYP2C19 变异等位基因（例如*3-*8）也已被证实造成其代谢酶活性减少或丧失，其发生频率通常低于 1%，除了CYP2C19*3 (c.636G>A; rs4986893) 在亚洲人其等位基因频率约为 2-9%。
因此，根据CYP2C19 基因型，可将个体归类为快速代谢者 (extensive metabolizers, EM） 如*1/*1，中间代谢者 (intermediate metabolizers）例如*1/*2 和 *1/*3，或慢代谢者 (poor metabolizers, PM） 例如，*2/*2 和 *2/*3。而CYP2C19 慢代谢者的频率在亚洲人约为15%，想知道自己的基因型请参考《CYP2C19*2_*3/氯吡格雷(波立维)药物基因检测》。
目前研究成果
大型统合性分析显示接受Clopidogrel治疗的急性冠心症患者 (acute coronary syndrome, ACS) 在接受经皮冠状动脉介入治疗术 (percutaneous coronary intervention, PCI) 之后，只要带有一CYP2C19*2等位基因，与*1 同型合子相比，其发生主要心血管事件的风险会显著上升，其中CYP2C19*2异型合子风险比率 (hazard ratio, HR） 为1.55 (95% confidence interval (CI) = 1.11–2.17) ，而CYP2C19*2同型合子之风险比率为 1.76 (95% CI = 1.24–2.50） 。除此之外，支架血栓形成的风险也会增加，且CYP2C19*2同型合子 (HR = 3.97, 95% CI = 1.75–9.02) 之风险比率会比CYP2C19*2异型合子 (HR = 2.67, 95% CI = 1.69–4.22） 更高。其他统合性分析研究也得到类似的结果，其报导之CYP2C19*2造成之后期支架栓塞 (stent thrombosis) 风险约为1.75至3.82。
总结
与CYP2C19*1 同型合子的病人接受治疗后相比，CYP2C19*2 异型合子和同型合子体内Clopidogrel活性代谢物较少，而使血小板聚集与心血管事件发生率变高。因此，在考虑使用Clopidogrel治疗时，应根据CYP2C19基因型选择适当治疗。目前FDA也根据 CYP2C19基因型给予用药建议，若是属于中间代谢型或慢代谢型，由于Clopidogrel有效之活性代谢物浓度较低，造成抑制血小板反应较差，可能会造成心血管风险较高，因此也建议考虑使用其他抗血小板药物。
基因小教室：
大部分临床实验室都使用*-allele nomenclature作为CYP基因型 (genotype) 的命名方式。每个等位基因 (allele) 会由一个或许多特定的单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP) 来定义。若两个等位基因为相同，则为同型合子 (homozygotes) ，若两个等位基因为不同，则为异型合子 (heterozygotes) ，而等位基因的组合，便可用来预测各人CYP代谢基因的代谢表现型 (metabolizer phenotype) 。
Reference:
- Clin Pharmacol Ther2013 Sep;94(3):317-23
- JAMA 304, 1821–1830 (2010).
- https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations