2021-05-10
吃顆葡萄柚，藥就沒效了？！認識和藥物代謝相關的酵素，它對我們有多重要
一顆藥進到我們身體裡，從消化、吸收到能夠發揮藥效，每一個步驟都是需要透過酵素參與在其中。酵素就像是一個工廠，能夠把大分子物質拆解成小分子物質，稱之為代謝，而把小分子物質組裝成大分子物質則稱為合成。在藥物的代謝途徑上，酵素扮演著重要的角色。
跟藥物代謝相關的酵素，是主要分布在肝臟當中的細胞色素 Ｐ450(Cytochrome P450)酵素，這些酵素由細胞色素P450基因所產生出來的，在人類當中大約有60種細胞色素P450基因。不同的細胞色素P450酵素，參與在不同的藥物代謝路徑上。在這些藥物代謝相關的酵素中，Cytochrome 2D6 (CYP2D6) 和 Cytochrome 3A4 (CYP3A4) 皆是關鍵性的代謝酵素，CYP2D6參與約市售25%藥物的代謝，CYP3A4參與的代謝作用也被十分廣泛地研究。為若是這些酵素有異常，便會大大影響藥物的代謝作用，甚至可能使得服用的藥無法發揮正常的藥效。
代謝酵素抑制劑是什麼？為什麼吃藥的時候不能吃葡萄柚？
藥物除了需要透過這些Cytochrome P450酵素進行代謝，有些藥物也會去抑制這些酵素的活性，稱之為抑制劑，抑制劑會使得酵素無法發揮它原本的功能，而進一步影響需要這些酵素代謝的藥物。當服用這些抑制劑藥物的時候，須特別注意是否有同時服用需要這些代謝酵素的藥物。那我們怎麼會知道自己服用了藥物代謝酵素抑制劑呢？實際上，醫生在開藥前，會參考藥物交互作用系統的資料，來確認開方內容中，是否會有會互相影響的藥物成分。
此外，每次藥師在說明用藥時，都會請病人以白開水搭配藥品服用，來確保藥效不會受到飲品的影響，而其中最會影響藥效的就是葡萄柚汁。葡萄柚汁內的成分，便和這些藥物代謝酵素的抑制有關係。葡萄柚當中含的黃酮類(Flavonoid)，會抑制CYP3A4酵素的活性，使得藥物的代謝受到影響，甚至使得藥物累積在體內而造成毒性。基於這樣的交互作用關係，才會叮嚀病人在服藥時要搭配白開水。
關於藥物交互作用，美國食藥署(US FDA)都有說
關於藥物的交互作用，美國食藥署詳細歸類出各類藥物的抑制劑和促進劑，以及這些藥劑和特定基因的交互關聯性，都有詳細的標示和說明，而且這些藥劑有的時候不是只跟特定基因有交互作用，也有的是和多個基因有交互作用，甚至是交互作用網絡。
像是前面提到的Cytochrome酵素，即有多個和藥物的代謝及交互作用，有密切的關聯性。此外，還有一些跟藥物運輸相關的蛋白質，也對於藥物是否能發揮正常做用有密切關聯，譬如說降膽固醇用藥史達汀(Statins)，需要透過SLC運輸蛋白的幫忙，運送到肝臟內進行代謝，若製造出這個蛋白的基因發生問題，就沒辦法做出好的運輸蛋白，也就沒辦法使得藥物進入肝臟進行代謝，藥物無法發揮正常的藥效。
這些酵素或蛋白質的狀態，其實透過辨識基因型別，也就是基因檢測的方法，是可以找到答案的。
每個人的基因不同，適合的用藥也不同
每個人身上攜帶的基因型別略有差異，而特定的基因型別，便會影響酵素的狀態，進而影響到藥物的代謝狀態。
舉例來說，CYP2D6酵素根據基因多型性(Genetic polymorphism)，有不同編碼的排列組合，可分為超快速代謝型(Ultra metabolizers)、正常代謝型(Extensive metabolizers)、中間代謝型(Indeterminate metabolizers)和慢代謝型(Poor metabolizers)。這些不同的代謝型，關係到服用需要透過CYP2D6代謝的藥物，是否會快速代謝成有毒性的物質而危及生命，或者是藥物沒有發揮應有的藥效。
在藥物的仿單，也就是藥物的使用說明書上，會有標示帶有特定基因型的人，使用該藥物的注意事項，像是不能服用該藥物，或者需要在使用劑量上的調整。例如，在含有可待因(Codeine)成分的藥品仿單上，有註記禁用於CYP2D6超快代謝型的人，因為該基因型會將可待因快速代謝成高濃度的嗎啡，導致呼吸困難而可能致命。
此外，在一些特定的藥物，也會需要依據基因型，來調整藥物的使用劑量。像是在神經系統用藥Aripiprazole，有標示需要根據CYP2D6基因型調整使用的藥物劑量，例如CYP2D6不良代謝者，應給予一般劑量的二分之一，若有搭配CYP3A4抑制劑，則應調整劑量為一般劑量的四分之一。所以有進行基因檢測後，便可根據基因型別，給予精準的藥物劑量。
精準檢測基因型別，增加用藥安全性
檢測基因型別，來確保使用藥物的安全，是未來的重要趨勢。
目前除了基因檢測外，還沒有其他方法，可以用來評估藥物代謝的狀況，以及藥物不良反應。所以進行藥物基因檢測，是一個非常好的工具，這項工具可以讓自己避開可能的藥物地雷，保障自己的用藥安全性。
更重要的是，國際具指標性的官方單位，包含美國食藥署(US FDA)，由史丹佛大學管理的臨床藥物基因體聯合會(CPIC)和公開的藥物基因體資料庫(PGKB)，都有共同的目標：在病人身上，精準使用正確的藥物，在對的時間點，投以正確的藥物劑量。
隨著基因解碼的資訊愈來愈龐大，得以讓我們站在巨人的肩膀上，繼續向上前進，藥物基因體學能夠提供給我們更多的資訊，保障用藥的安全性，達到精準醫療的目標。
參考資料