药物代谢酵素抑制剂与药物交互作用

2021-05-10

吃颗葡萄柚,药就沒效了?!认识和药物代谢相关的酵素,它对我们有多重要

一颗药进到我们身体里,从消化、吸收到能够发挥药效,每一个步骤都是需要透过酵素参与在其中。酵素就像是一个工厂,能够把大分子物质拆解成小分子物质,称之为代谢,而把小分子物质组装成大分子物质则称为合成。在药物的代谢途径上,酵素扮演着重要的角色。

跟药物代谢相关的酵素,是主要分布在肝脏当中的细胞色素 P450(Cytochrome P450)酵素,这些酵素由细胞色素P450基因所产生出来的,在人类当中大约有60种细胞色素P450基因。不同的细胞色素P450酵素,参与在不同的药物代谢路径上。在这些药物代谢相关的酵素中,Cytochrome 2D6 (CYP2D6) 和 Cytochrome 3A4 (CYP3A4) 皆是关键性的代谢酵素,CYP2D6参与约市售25%药物的代谢,CYP3A4参与的代谢作用也被十分广泛地研究。为若是这些酵素有异常,便会大大影响药物的代谢作用,甚至可能使得服用的药无法发挥正常的药效。

代谢酵素抑制剂是什么?为什么吃药的时候不能吃葡萄柚?

药物除了需要透过这些Cytochrome P450酵素进行代谢,有些药物也会去抑制这些酵素的活性,称之为抑制剂,抑制剂会使得酵素无法发挥它原本的功能,而进一步影响需要这些酵素代谢的药物。当服用这些抑制剂药物的时候,须特别注意是否有同时服用需要这些代谢酵素的药物。那我们怎么会知道自己服用了药物代谢酵素抑制剂呢?实际上,医生在开药前,会参考药物交互作用系统的资料,来确认开方内容中,是否会有会互相影响的药物成分。

此外,每次药师在说明用药时,都会请病人以白开水搭配药品服用,来确保药效不会受到饮品的影响,而其中最会影响药效的就是葡萄柚汁。葡萄柚汁内的成分,便和这些药物代谢酵素的抑制有关系。葡萄柚当中含的黄酮类(Flavonoid),会抑制CYP3A4酵素的活性,使得药物的代谢受到影响,甚至使得药物累积在体内而造成毒性。基于这样的交互作用关系,才会叮咛病人在服药时要搭配白开水。

关于药物交互作用,美国食药署(US FDA)都有说

关于药物的交互作用,美国食药署详细归类出各类药物的抑制剂和促进剂,以及这些药剂和特定基因的交互关联性,都有详细的标示和说明,而且这些药剂有的时候不是只跟特定基因有交互作用,也有的是和多个基因有交互作用,甚至是交互作用网络。

像是前面提到的Cytochrome酵素,即有多个和药物的代谢及交互作用,有密切的关联性。此外,还有一些跟药物运输相关的蛋白质,也对于药物是否能发挥正常做用有密切关联,譬如说降胆固醇用药史达汀(Statins),需要透过SLC运输蛋白的帮忙,运送到肝脏内进行代谢,若制造出这个蛋白的基因发生问题,就没办法做出好的运输蛋白,也就没办法使得药物进入肝脏进行代谢,药物无法发挥正常的药效。

这些酵素或蛋白质的状态,其实透过辨识基因型别,也就是基因检测的方法,是可以找到答案的。

每个人的基因不同,适合的用药也不同

每个人身上携带的基因型别略有差异,而特定的基因型别,便会影响酵素的状态,进而影响到药物的代谢状态。

举例来说,CYP2D6酵素根据基因多型性(Genetic polymorphism),有不同编码的排列组合,可分为超快速代谢型(Ultra metabolizers)、正常代谢型(Extensive metabolizers)、中间代谢型(Indeterminate metabolizers)和慢代谢型(Poor metabolizers)。这些不同的代谢型,关系到服用需要透过CYP2D6代谢的药物,是否会快速代谢成有毒性的物质而危及生命,或者是药物没有发挥应有的药效。

在药物的仿单,也就是药物的使用说明书上,会有标示带有特定基因型的人,使用该药物的注意事项,像是不能服用该药物,或者需要在使用剂量上的调整。例如,在含有可待因(Codeine)成分的药品仿单上,有注记禁用于CYP2D6超快代谢型的人,因为该基因型会将可待因快速代谢成高浓度的吗啡,导致呼吸困难而可能致命。

此外,在一些特定的药物,也会需要依据基因型,来调整药物的使用剂量。像是在神经系统用药Aripiprazole,有标示需要根据CYP2D6基因型调整使用的药物剂量,例如CYP2D6不良代谢者,应给予一般剂量的二分之一,若有搭配CYP3A4抑制剂,则应调整剂量为一般剂量的四分之一。所以有进行基因检测后,便可根据基因型别,给予精准的药物剂量。

精准检测基因型別,增加用药安全性

检测基因型别,来确保使用药物的安全,是未来的重要趋势。
目前除了基因检测外,还没有其他方法,可以用来评估药物代谢的状况,以及药物不良反应。所以进行药物基因检测,是一个非常好的工具,这项工具可以让自己避开可能的药物地雷,保障自己的用药安全性。
更重要的是,国际具指标性的官方单位,包含美国食药署(US FDA),由史丹佛大学管理的临床药物基因体联合会(CPIC)和公开的药物基因体资料库(PGKB),都有共同的目标:在病人身上,精准使用正确的药物,在对的时间点,投以正确的药物剂量。
随着基因解码的资讯愈来愈庞大,得以让我们站在巨人的肩膀上,继续向上前进,药物基因体学能够提供给我们更多的资讯,保障用药的安全性,达到精准医疗的目标。

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