2021-05-10
吃颗葡萄柚，药就沒效了？！认识和药物代谢相关的酵素，它对我们有多重要
一颗药进到我们身体里，从消化、吸收到能够发挥药效，每一个步骤都是需要透过酵素参与在其中。酵素就像是一个工厂，能够把大分子物质拆解成小分子物质，称之为代谢，而把小分子物质组装成大分子物质则称为合成。在药物的代谢途径上，酵素扮演着重要的角色。
跟药物代谢相关的酵素，是主要分布在肝脏当中的细胞色素 Ｐ450(Cytochrome P450)酵素，这些酵素由细胞色素P450基因所产生出来的，在人类当中大约有60种细胞色素P450基因。不同的细胞色素P450酵素，参与在不同的药物代谢路径上。在这些药物代谢相关的酵素中，Cytochrome 2D6 (CYP2D6) 和 Cytochrome 3A4 (CYP3A4) 皆是关键性的代谢酵素，CYP2D6参与约市售25%药物的代谢，CYP3A4参与的代谢作用也被十分广泛地研究。为若是这些酵素有异常，便会大大影响药物的代谢作用，甚至可能使得服用的药无法发挥正常的药效。
代谢酵素抑制剂是什么？为什么吃药的时候不能吃葡萄柚？
药物除了需要透过这些Cytochrome P450酵素进行代谢，有些药物也会去抑制这些酵素的活性，称之为抑制剂，抑制剂会使得酵素无法发挥它原本的功能，而进一步影响需要这些酵素代谢的药物。当服用这些抑制剂药物的时候，须特别注意是否有同时服用需要这些代谢酵素的药物。那我们怎么会知道自己服用了药物代谢酵素抑制剂呢？实际上，医生在开药前，会参考药物交互作用系统的资料，来确认开方内容中，是否会有会互相影响的药物成分。
此外，每次药师在说明用药时，都会请病人以白开水搭配药品服用，来确保药效不会受到饮品的影响，而其中最会影响药效的就是葡萄柚汁。葡萄柚汁内的成分，便和这些药物代谢酵素的抑制有关系。葡萄柚当中含的黄酮类(Flavonoid)，会抑制CYP3A4酵素的活性，使得药物的代谢受到影响，甚至使得药物累积在体内而造成毒性。基于这样的交互作用关系，才会叮咛病人在服药时要搭配白开水。
关于药物交互作用，美国食药署(US FDA)都有说
关于药物的交互作用，美国食药署详细归类出各类药物的抑制剂和促进剂，以及这些药剂和特定基因的交互关联性，都有详细的标示和说明，而且这些药剂有的时候不是只跟特定基因有交互作用，也有的是和多个基因有交互作用，甚至是交互作用网络。
像是前面提到的Cytochrome酵素，即有多个和药物的代谢及交互作用，有密切的关联性。此外，还有一些跟药物运输相关的蛋白质，也对于药物是否能发挥正常做用有密切关联，譬如说降胆固醇用药史达汀(Statins)，需要透过SLC运输蛋白的帮忙，运送到肝脏内进行代谢，若制造出这个蛋白的基因发生问题，就没办法做出好的运输蛋白，也就没办法使得药物进入肝脏进行代谢，药物无法发挥正常的药效。
这些酵素或蛋白质的状态，其实透过辨识基因型别，也就是基因检测的方法，是可以找到答案的。
每个人的基因不同，适合的用药也不同
每个人身上携带的基因型别略有差异，而特定的基因型别，便会影响酵素的状态，进而影响到药物的代谢状态。
举例来说，CYP2D6酵素根据基因多型性(Genetic polymorphism)，有不同编码的排列组合，可分为超快速代谢型(Ultra metabolizers)、正常代谢型(Extensive metabolizers)、中间代谢型(Indeterminate metabolizers)和慢代谢型(Poor metabolizers)。这些不同的代谢型，关系到服用需要透过CYP2D6代谢的药物，是否会快速代谢成有毒性的物质而危及生命，或者是药物没有发挥应有的药效。
在药物的仿单，也就是药物的使用说明书上，会有标示带有特定基因型的人，使用该药物的注意事项，像是不能服用该药物，或者需要在使用剂量上的调整。例如，在含有可待因(Codeine)成分的药品仿单上，有注记禁用于CYP2D6超快代谢型的人，因为该基因型会将可待因快速代谢成高浓度的吗啡，导致呼吸困难而可能致命。
此外，在一些特定的药物，也会需要依据基因型，来调整药物的使用剂量。像是在神经系统用药Aripiprazole，有标示需要根据CYP2D6基因型调整使用的药物剂量，例如CYP2D6不良代谢者，应给予一般剂量的二分之一，若有搭配CYP3A4抑制剂，则应调整剂量为一般剂量的四分之一。所以有进行基因检测后，便可根据基因型别，给予精准的药物剂量。
精准检测基因型別，增加用药安全性
检测基因型别，来确保使用药物的安全，是未来的重要趋势。
目前除了基因检测外，还没有其他方法，可以用来评估药物代谢的状况，以及药物不良反应。所以进行药物基因检测，是一个非常好的工具，这项工具可以让自己避开可能的药物地雷，保障自己的用药安全性。
更重要的是，国际具指标性的官方单位，包含美国食药署(US FDA)，由史丹佛大学管理的临床药物基因体联合会(CPIC)和公开的药物基因体资料库(PGKB)，都有共同的目标：在病人身上，精准使用正确的药物，在对的时间点，投以正确的药物剂量。
随着基因解码的资讯愈来愈庞大，得以让我们站在巨人的肩膀上，继续向上前进，药物基因体学能够提供给我们更多的资讯，保障用药的安全性，达到精准医疗的目标。
參考资料