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聽說特定體質的人使用止痛藥可能會造成胃出血？！

精準醫療新知 / 作者:

2021-04-09

聽說特定體質的人使用止痛藥可能會造成胃出血？！
基因檢測結果如何幫助我們了解最適合我們的藥物劑量呢？
現在就讓我們來看看基於CYP2C9的基因型(genotype)要如何選擇適合我們的藥物劑量吧！

了解藥物基因體學 (Pharmacogenetics)
藥物基因體學Pharmacogenetics是一門專注於個人基因組成如何影響藥效反應、藥物動力學、以及藥物不良反應的學問。自從2003年人類基因組計劃 (Human Genome Project) 的問世，科學家們對於人類基因體1（也就是常見的＂體質＂）有了更深一步的認識，我們對於基因多型性2（每個人的體質多樣性）與藥物反應差異才有更進一步的理解。有了檢測結果，仍需要明確的治療指引說明根據這些結果，如何應用在臨床藥物劑量調整。臨床藥物基因組學研究組織 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC)是一個致力於促進藥物基因體研究發展與臨床應用的國際組織，提供了同儕評閱、即時更新且基於實證醫學的免付費治療指引。2009年開始，CPIC陸續制定了臨床藥物使用的治療建議。希望能將藥物基因體學的知識更落實於臨床，幫助更多的病人得到最佳的治療。

什麼是非類固醇抗發炎藥
非類固醇抗發炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)例如日本藥妝必買EVE止痛藥、肌立痠痛貼布等內含的成分，由於相對安全，不論在兒童或成人皆為目前最常使用的解熱鎮痛劑。然而NSAIDs還是可能會造成嚴重的腸胃道、腎臟、以及心血管方面的副作用，像是食道、胃和十二指腸的出血，而這些出血狀況可以在嘔吐物或黑色的糞便中觀察到。目前已知CYP2C9 的基因多型性(polymorphisms) 2會影響此類藥物代謝與清除，因而影響藥物的暴露量與安全性，簡單來說需要告知醫師自己的基因體質，以利臨床用藥的劑量或選藥，可以有更科學的評估基準。基於CYP2C9的基因型(genotype)，CPIC也提供了NSAIDs藥物劑量選擇的臨床建議。

非類固醇抗發炎藥(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)基於其無成癮性副作用，為目前最用的止痛劑。NSAIDs也常使用於兒科病人，主要用於退燒與緩解疼痛。NSAIDs 經由抑制環氧合酶 (cyclooxygenase ; COX是一種負責合成重要生物激素的導介物質，當身體組織受到某種刺激如外傷、感染時，便會活化環氧合酶) 而達到抗發炎作用。非選擇性(nonselective) NSAIDs會同時抑制COX-1與COX-2, 而選擇性NSAIDs 只會抑制COX-2。腸胃道相關不良反應是非選擇性NSAIDs最常見的副作用，研究顯示其腸胃道出血發生率約1-2%，而胃潰瘍約為15-30%。而選擇性NSAIDs雖然腸胃道副作用發生率較低，但心血管相關副作用發生率則會較高。NSAIDs會由肝臟中酵素CYP2C9、1A2、3A4進行代謝(hepatic biotransformation)，以及由腎臟排除。

Macías et al.所發表的統合性分析(meta-analysis)也顯示不同CYP2C9基因型，其發生腸胃道不良反應的風險也有所不同。若是CYP2C9 poor metabolizer (activity scores = 0 or 0.5) 會顯著增加NSAIDs相關腸胃道副作用的發生風險(odds ratio [OR] = 1.86, p = 0.004)，而腸胃道出血的OR則為1.9，也達到統計上的顯著差異 (p = 0.003)。

Figure 1. Odds ratios and 95% confidence intervals (CI) for each study and for pooled samples according to the metabolic status, based on activity scores.
a. CYP2C9 intermediate metabolizers among overall patients with gastropathy.
b. CYP2C9 poor metabolizers among overall patients with gastropathy.
c. CYP2C9 intermediate metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.
d. CYP2C9 poor metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.

藥物效用與代謝
藥物進入體內發揮效用有不同的作用形式，藥品中具有醫療效用基本成份的稱為原料藥 (Active Pharmaceutical Ingredients; API) 又稱活性藥物成份，另一類藥物開始的狀態沒有活性，需要在體內經過代謝後產生活性成分，這類藥物叫做前驅藥物 (prodrug)。在身體運作系統中，許多脂溶性藥物會經由肝臟進行生物轉變反應(biotransformation)，也就是代謝，其中包括不具活性的前驅藥物轉換為活性藥物的過程、活性藥物代謝為不具活性藥物、活性藥物形成另一種活性藥物以及活性藥物形成毒性代謝物等作用。一般而言，許多口服藥物是由前驅藥物所組成，目的包括減少首渡效應 (避免藥物經由腸胃道時，由小腸黏膜細胞代謝而使有效成分大幅減少)、增加安定性、增加藥物吸收、與延長藥物的作用時間等。前驅藥藥物經由腸胃道吸收後由肝門靜脈到達肝臟，再經由肝臟內的酵素將這些原本沒有活性的藥物，轉化成具有活性的有效藥物，當藥物具有活性後，才能夠被人體有效的利用達到治療的效果。而CYP2C9就是肝臟進行藥物代謝的其中一種酵素。

什麼是CYP2C9
细胞色素氧化酶P450 2C9(Cytochrome P-450 2C9; CYP2C9)是肝臟進行藥物代謝的酵素，主要經由氧化還原反應，將藥物代謝成可排出體外的形式。CYP2C9與許多NSAIDs代謝(celecoxib, diclofenac, flurbiprofen, indomethacin, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, nabumetone, naproxen, piroxicam, and tenoxicam)有關。 而此基因至少有61個變異位點3，在不同地理位置與不同種族中，其等位基因4頻率(allele frequency)5也有所不同，簡而言之，不同地區、種族、個體所帶有的基因體質都不同。最常見的allele 可分為以下幾種:

  1. 正常功能normal function (e.g., CYP2C9*1)
  2. 減少功能decreased function (e.g., CYP2C9*2, *5, *8, and *11)
  3. 無功能no function (e.g., CYP2C9*3, *6, and *13)

大部分臨床實驗室都使用*-allele nomenclature作為CYP2C9基因型 (genotype)的命名方式，每個等位基因(allele)會由一個或許多特定的單核苷酸多態性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP)6 來定義。而allele的組合會決定各人的二倍體 (diplotype)78，便可用來預測各人CYP2C9代謝基因的代謝表現型(metabolizer phenotype)。每個等位基因功能狀態會被分配為0至1的活性分數(activity score; AS)，0表示沒有功能，0.5為功能減少，而1為正常功能。因此加總等位基因的活性分數即可得到每個diplotype所對應的活性分數。而各活性分數所對應的表現型可參照下表：

臨床應用
得到檢測結果後，又該如何應用於臨床呢? CPIC基於藥物基因體學也陸續制定了臨床使用的治療指引。以小兒常使用退燒止痛藥物Ibuprofen（布洛芬；EVE中所含成分）為例，CYP2C9中度代謝者，血中Ibuprofen的濃度會較高，且會增加毒性的風險。建議一開始使用較低的劑量。若是為CYP2C9緩慢代謝者，藥物代謝能力顯著減少，並增加藥品半衰期，使得血中Ibuprofen的濃度較高，增加毒性發生的風險。對於此類病人建議使用建議劑量的25-50%作為起始劑量，再根據臨床療效反應，小心增加劑量，並不超過最大建議劑量的25-50%。治療期間須注意監測副作用，例如高血壓與腎功能變化的發生。
詳細資訊請參照下表：

基因小教室

  1. 基因體 (genome): 生物體所包含的全部遺傳信息(DNA)
  2. 基因多型性 (genetic polymorphism): 個體間的DNA序列差異
  3. 變異位點 (variant): 和常見的基因位點不同的DNA序列
  4. 等位基因 (allele): 染色體內基因座的DNA序列可能有許多不同的變化，各種變化形式稱為等位基因
  5. 等位基因頻率 (allele):此序列組成在整體人群中出現的頻率。
  6. 單核苷酸多態性（single-nucleotide polymorphism, SNP）：DNA序列中的單一鹼基（base pair）變異
  7. 單倍體（haplotype）：是在單條染色體上某特定幾個單核苷酸多型性變異(single nucleotide polymorphism, SNP)所組成的形式。
  8. Diplotype：兩個單倍體(haplotype)的特定組合，人體細胞為二倍體（diploid），兩個單倍體分別來自父親和母親，共同組成個體的基因型（genotype）。

References

  1. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830.
  2. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Apr;16(4):319-332.
  3. https://www.uspharmacist.com/article/cyp2c9-polymorphism-and-use-of-oral-nonsteroidal-antiinflammatory-drugs
  4. http://cpicpgx.org/guidelines/ 
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