2021-06-09
Co-trimoxazole (Baktar)與皮膚過敏反應
Sulfamethozazole是一種用來治療多種常見細菌感染的泛用型第一線磺胺類抗生素，也包括用於製成眼藥水治療眼睛細菌感染。Sulfamethozazole常與另一抗生素trimethoprim一起口服使用，稱為Co-trimoxazole (Sulfamethoxazole + Trimethoprim)常見用於治療肺炎、旅行者腹瀉、泌尿道感染等，也是預防肺囊蟲肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia)的第一線用藥。肺囊蟲肺炎是一種由人類肺囊蟲（Pneumocystis jirovecii）所引起的肺部感染症，常見於早產兒及營養不良的嬰兒或是癌症、使用免疫抑制劑或HIV感染者而導致後天免疫不全的成人身上。
然而，此藥物可能會造成的過敏反應包含輕微的紅疹至危及生命的嚴重型皮膚藥物過敏反應 (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)，SCAR屬於延遲性過敏反應，一般在連續服藥三至日後才會出現。研究指出約1-3%的病人在使用此藥物後會發生皮膚過敏反應，包括史帝芬－強生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，以及死亡率高達50%的毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)。
過去研究分析自1998年至2017年亞洲族群SJS 以及TEN的統計資料庫，總共將1028位發生SJS或是TEN的病人納入此分析，以確認其藥物過敏原因，顯示Co-trimoxazole (Baktar)為第四位常見造成SJS 與TEN的藥物，目前尚未有方法可避免磺胺類藥物造成的嚴重過敏反應，其可能致病原因包括effector T lymphocyte被藥物所活化，藥物基因體學研究顯示HLA基因與藥物過敏反應的病理機轉有重要相關。
HLA是什麼
人類白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA），負責編碼人類主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)的基因。其位於6號染色體的短臂上（6p21.31），為基因多型性十分高的區域。其中HLA lass I 與class II分子負責呈現抗原 (antigen)，讓T細胞上面的受體(T-cell receptor, TCR)進行辨識，進而調控人類的免疫系統。目前已之HLA已被確認和許多藥物引發的過敏反應具有相關性，包括HLA-B*15:02與Carbamazepine引發的SJS與TEN、HLA-B*58:01與Allopurinol引發的SCAR，以及HLA-B*13:01與Dapsone hypersensitivity syndrome。
Co-trimoxazole與HLA-B*13:01
Wang et al. 統合了151位分別來自台灣、泰國與馬來西亞使用Co-trimoxazole1且發生SCAR的病人，利用全基因體關聯性研究，找出HLA-B*13:01為亞洲族群中使用Co-trimoxazole1(Baktar)發生皮膚嚴重過敏反應顯著相關之基因型。此篇研究先在台灣病人(n = 43, n 520 with SJS and/or TEN and 23 with DRESS)中進行全基因體定序(whole-genome sequencing)，其中位於HLA-B與MHC class I polypeptide–related sequence A (MICA)的SNP rs41554616，與Co-trimoxazole (Baktar)所造成的SCAR有顯著相關性(OR=7.7, p = 8.2 x 10-9)。進一步使用sequencing–based typing後，找出HLA-B*13:01與Co-trimoxazole 造成的SCAR顯著相關(OR=8.7, p = 7.2 10-21)。此研究也將台灣族群，與泰國及馬來西亞族群中使用Co-trimoxazole1(Baktar)且發生SCAR的病人進行統合性分析， HLA-B*13:01與Co-trimoxazole–induced SCAR有顯著差異(OR =6.62, z = 5.12, p = 1.5 x 10-7)，為一致的結果。此研究也進一步以體外研究證實Sulfamethozazole與其代謝物(4-nitro sulfamethoxazole)為造成免疫過敏反應的主要藥物抗原，而並非Trimethoprim。
Figure 1. Distribution of the HLA-B*13:01 in patients with co-trimoxazole–induced severe hypersensitivity reactions and general population controls. Patients with co-trimoxazole–induced severe hypersensitivity reactions who carried HLA-B*13:01 were recruited in Taiwan, Thailand, and Malaysia. Study weighting (indicated by size of data markers) refers to the proportion of participants who were recruited from each study. The tau-squared and I2 values represent measures of heterogeneity. The diamonds represent pooled ORs (Mantel-Haenszel [M-H] method, random effects), and the error bars indicate 95% CIs.
檢測效果
關於HLA-B*13:01預測Co-trimoxazole–induced SCAR的能力，其陽性預測值(positive predictive value, PPV)為4.05%，也就是100個檢驗陽性者中實際上約有4.個病人使用Co-trimoxazole (Baktar)後會出現SCAR；而陰性預測值(negative predictive value, NPV)則為 99.52%，表示檢驗出100個檢驗陰性者中，約有99個病人在使用Co-trimoxazole(Baktar)後不會發生SCAR。而關於Co-trimoxazole (Baktar)所引發的DRESS，HLA-B*13:01的PPV與NPV 則分別為3.64%與99.92%。
結論
目前已知HLA-B*13:0在亞洲族群中與Co-trimoxazole (Baktar)引發的SCAR有顯著相關，在臨床上有機會做為提前辨識出病人是否適合使用磺胺類藥物、是否會發生危害生命之嚴重藥物不良反應的工具。
參考資料:
- Br J Dermatol 2013;169:1071-80.
- Clin Pharmacol Ther 2019;105:112-20.
- J Allergy Clin Immunol 2021;147:1402-12.