2021-06-09
Co-trimoxazole (Baktar)与皮肤过敏反应
Sulfamethozazole是一种用来治疗多种常见细菌感染的泛用型第一线磺胺类抗生素，也包括用于制成眼药水治疗眼睛细菌感染。 Sulfamethozazole常与另一抗生素trimethoprim一起口服使用，称为Co-trimoxazole (Sulfamethoxazole + Trimethoprim)常见用于治疗肺炎、旅行者腹泻、泌尿道感染等，也是预防肺囊虫肺炎(Pneumocystis jiroveci pneumonia)的第一线用药。肺囊虫肺炎是一种由人类肺囊虫（Pneumocystis jirovecii）所引起的肺部感染症，常见于早产儿及营养不良的婴儿或是癌症、使用免疫抑制剂或HIV感染者而导致后天免疫不全的成人身上。
然而，此药物可能会造成的过敏反应包含轻微的红疹至危及生命的严重型皮肤药物过敏反应 (severe cutaneous adverse reaction, SCAR)，SCAR属于延迟性过敏反应，一般在连续服药三至日后才会出现。研究指出约1-3%的病人在使用此药物后会发生皮肤过敏反应，包括史帝芬－强生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)、药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)，以及死亡率高达50%的毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)。
过去研究分析自1998年至2017年亚洲族群SJS 以及TEN的统计资料库，总共将1028位发生SJS或是TEN的病人纳入此分析，以确认其药物过敏原因，显示Co-trimoxazole (Baktar)为第四位常见造成SJS 与TEN的药物，目前尚未有方法可避免磺胺类药物造成的严重过敏反应，其可能致病原因包括effector T lymphocyte被药物所活化，药物基因体学研究显示HLA基因与药物过敏反应的病理机转有重要相关。
HLA是什么
人类白血球抗原（human leukocyte antigen, HLA），负责编码人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)的基因。其位于6号染色体的短臂上（6p21.31），为基因多型性十分高的区域。其中HLA lass I 与class II分子负责呈现抗原 (antigen)，让T细胞上面的受体(T-cell receptor, TCR)进行辨识，进而调控人类的免疫系统。目前已之HLA已被确认和许多药物引发的过敏反应具有相关性，包括HLA-B*15:02与Carbamazepine引发的SJS与TEN、HLA-B*58:01与Allopurinol引发的SCAR，以及HLA-B*13:01与Dapsone hypersensitivity syndrome。
Co-trimoxazole与HLA-B*13:01
Wang et al. 统合了151位分别来自台湾、泰国与马来西亚使用Co-trimoxazole1且发生SCAR的病人，利用全基因体关联性研究，找出HLA-B*13:01为亚洲族群中使用Co-trimoxazole1(Baktar)发生皮肤严重过敏反应显著相关之基因型。此篇研究先在台湾病人(n = 43, n 520 with SJS and/or TEN and 23 with DRESS)中进行全基因体定序(whole-genome sequencing)，其中位于HLA-B与MHC class I polypeptide–related sequence A (MICA)的SNP rs41554616，与Co-trimoxazole (Baktar)所造成的SCAR有显著相关性(OR=7.7, p = 8.2 x 10-9)。进一步使用sequencing–based typing后，找出HLA-B*13:01与Co-trimoxazole 造成的SCAR显著相关(OR=8.7, p = 7.2 10-21)。此研究也将台湾族群，与泰国及马来西亚族群中使用Co-trimoxazole1(Baktar)且发生SCAR的病人进行统合性分析， HLA-B*13:01与Co-trimoxazole–induced SCAR有显著差异(OR =6.62, z = 5.12, p = 1.5 x 10-7)，为一致的结果。此研究也进一步以体外研究证实Sulfamethozazole与其代谢物(4-nitro sulfamethoxazole)为造成免疫过敏反应的主要药物抗原，而并非Trimethoprim。
Figure 1. Distribution of the HLA-B*13:01 in patients with co-trimoxazole–induced severe hypersensitivity reactions and general population controls. Patients with co-trimoxazole–induced severe hypersensitivity reactions who carried HLA-B*13:01 were recruited in Taiwan, Thailand, and Malaysia. Study weighting (indicated by size of data markers) refers to the proportion of participants who were recruited from each study. The tau-squared and I2 values represent measures of heterogeneity. The diamonds represent pooled ORs (Mantel-Haenszel [M-H] method, random effects), and the error bars indicate 95% CIs.
检测效果
关于HLA-B*13:01预测Co-trimoxazole–induced SCAR的能力，其阳性预测值(positive predictive value, PPV)为4.05%，也就是100个检验阳性者中实际上约有4.个病人使用Co-trimoxazole (Baktar)后会出现SCAR；而阴性预测值(negative predictive value, NPV)则为 99.52%，表示检验出100个检验阴性者中，约有99个病人在使用Co-trimoxazole(Baktar)后不会发生SCAR。而关于Co-trimoxazole (Baktar)所引发的DRESS，HLA-B*13:01的PPV与NPV 则分别为3.64%与99.92%。
结论
目前已知HLA-B*13:0在亚洲族群中与Co-trimoxazole (Baktar)引发的SCAR有显著相关，在临床上有机会做为提前辨识出病人是否适合使用磺胺类药物、是否会发生危害生命之严重药物不良反应的工具。
參考資料:
- Br J Dermatol 2013;169:1071-80.
- Clin Pharmacol Ther 2019;105:112-20.
- J Allergy Clin Immunol 2021;147:1402-12.