治療痛風與高尿酸血症要小心! 藥物過敏與基因關係不容忽視!

2022-01-03

現代文明病之一「痛風」是高尿酸血症所引起的關節疼痛發炎性疾病,時常伴隨代謝症候群、肥胖、高血脂、糖尿病、高血壓、動脈硬化冠心症等疾病,發作時可導致患肢跛行、患處高熱,碰觸即痛,在多次反覆急性發作後會在四肢關節處易產生痛風石結晶沈澱,造成關節變形,更甚會破壞關節、喪失功能,造成肢體失能,是一個不可輕忽的疾病,而常見的治療藥物為Allopurinol。

Allopurinol安樂普利諾

Allopurinol屬黃嘌呤氧化酶抑制劑 (xanthine oxidase inhibitor),可藉由減少尿酸生成,降低血清和尿中的尿酸,目前主要用於預防由高尿酸血症引起的痛風,亦用於預防尿酸形成的結石復發,以及預防和治療化療引起的高尿酸血症。

Allopurinol重皮膚過敏反應 (severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

使用Allopurinol後,約有 0.1-0.4%病人有機會發生嚴重皮膚過敏反應 (severe cutaneous adverse reactions, SCARs),包括藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、史帝芬-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome, SJS),以及毒性表皮溶解症 (toxic epidermal necrolysis, TEN)。其中,SJS 和 TEN 都是可能會危及生命的皮膚粘膜反應,死亡率分別為小於5% 和 30%,此類反應通常在用藥後一至四週內都可能發生,其特徵為廣泛性表皮脫落和黏膜潰爛,可導致長期、不可逆的眼部、粘膜和皮膚後遺症,兩者都被認為是同一疾病類型,只是以表皮脫離的程度做區分,其中 TEN 是更嚴重的形式。

HLA-B*5801Allopurinol引起SCAR的相關性

近年來,各國學者對研究人類白細胞抗原 (HLA) 等位基因 (allele) 與使用Allopurinol後出現嚴重皮膚過敏反應之間的關聯性越來越感興趣。研究顯示HLA-B*58:01等位基與使用Allopurinol後發生嚴重皮膚不良反應有顯著相關性,即使都是發生SCAR的病人,在不同族群中,帶有HLA-B*58:01的比率也不盡相同(表一)。在亞洲族群中,HLA-B*58:01對於SCAR的發生是很重要的風險因子,台灣與泰國族群發生SCAR的病人全都帶有HLA-B*58:01,韓國族群約有九成以上的病人帶有HLA-B*58:01。不過歐洲族群在發生SCAR的病人中,大約只有55%帶有HLA-B*58:01,顯示HLA-B*58:01可能是重要,但卻並非唯一造成Allopurinol引起SCAR的因素。

結論

根據資料庫顯示,台灣大約 10% 人口屬於 HLA-B*58:01 攜帶者。基於漢族和泰國族群的數據顯示,HLA-B*58:01 的陽性預測值(positive predictive value)約為1.5%,陰性預測值(negative predictive value)為 100%。因此,目前臨床藥物基因組學研究組織 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC) 建議若是帶有HLA-B*58:01 檢測陽性的患者,應避免使用Allopurinol,並考慮使用其他替代藥物,以避免發生 SCAR 的風險 (表二)。

參考資料:

  1. J Clin Pharmacol. 2013 Jul;53(7):675-9.
  2. Genomics 19, 704–709 (2009).
  3. Clin Pharmacol Ther. 2013 Feb;93(2):153-8
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