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治療三叉神經痛的止痛藥會產生嚴重藥物過敏?!

2021-07-15

Carbamazepine(卡馬西平)是什麼藥?

        Carbamazepine主要用於治療癲癇(epilepsy)、三叉神經痛(trigeminal neuralgia)與雙極性疾患(bipolar disorder),但也是在東亞人種中造成嚴重過敏反應-史帝芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)與毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)的最常見藥物。該藥物除上述的嚴重過敏反應外也可能會發生的過敏反應包括藥物疹合併嗜伊紅血症及全身症狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)與藥物疹(maculopapular eruption, MPE)等不一而足的皮膚過敏反應。

       除Carbamazepine外,其酮基類似物(keto-analogues) Oxcarbazepine由於結構相似,因此適應症與副作用與Carbamazepine有許多相似處。若病人對Carbamazepine過敏,對於Oxcarbazepine也很有可能會過敏。該類藥物引發史帝芬-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)與毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)的時間,通常會在第一次使用Carbamazepine或Oxcarbazepine第4 – 28天產生,若是連續使用藥物超過三個月,後續再發生皮膚不良反應的機率則較低。目前已知HLA-B*1502與HLA-A*3101與Carbamazepine引起的皮膚過敏反應有強烈相關性。 

HLA發生頻率

        HLA-B*1502與HLA-A*3101在不同族群和地理位置其發生頻率也有所不同。例如HLA-B*1502在東亞族群中發生頻率最高(6.9%),在非裔美國人、高加索人與西班牙裔/南美洲族群發生率則小於1%,因此對於亞洲族群而言,使用Carbamazepine前檢測HLA-B*1502是十分重要的。另一方面,HLA-A*3101在高加索人中發生率(3%)與西班牙裔/南美洲族群(6%)則較高,在日本(8%)與韓國族群(5%)中發生率也相當高。

表一、不同族群中HLA-A*3101與HLA-B*15:02發生頻率

HLA allele

African Allele Frequency

Caucasian (European + North American) Allele Frequency

East Asian Allele Frequency

South/Central Asian Allele Frequency

Americas Allele Frequency

HLA-A*31:01

0.52

2.84

3.34

2.20

6.43

HLA-B*15:02

0.00

0.04

6.88

4.64

0.16

HLA-B*1502

        HLA-B*1502已知與Carbamazepine以及oxcarbazepine引起的SJS/TEN具有強烈相關性。在漢人族群(Han Chinese)中,HLA-B*15:02作為Carbamazepine引起的SJS/TEN的檢測指標其敏感度(sensitivity)為98%, 而特異度(specificity)為96%。陽性預測值(positive predictive value, PPV)為7.7%,而陰性預測值(negative predictive value, NPV)為100%。HLA-B*15:02 作為Oxcarbazepine引起的 SJS/TEN的檢測指標陽性預測值為0.73%,相較於用於預測Carbamazepine引起的SJS/TEN (7.7%)較低,陰性預測值在南亞族群中則接近100%。FDA在2007年也建議在Carbamazepine的仿單中加入警示: 帶有HLA-B*1502的病人可能會發生SJS/TEN的風險性較高,因此使用Carbamazepine前建議先進行HLA-B*1502的檢測,若帶有HLA-B*1502則不建議使用Carbamazepine,除非其臨床好處可以明顯高過於此風險。

HLA-A*3101

        HLA-A*31:01與Carbamazepine引起的許多種過敏反應皆有關,包括藥物疹、 DRESS以及SJS/TEN。尤其在歐洲與日本族群中,HLA-A*31:01與DRESS以及SJS/TEN的關聯性最為強烈。在歐洲族群中HLA-A*3101與Carbamazepine引起的過敏反應的陽性預測值為43%。除此之外,目前也有證據支持其它結構屬於芳香族的抗癲癇藥物(aromatic anticonvulsants),包括Lamotrigine、Oxcarbazepine、Eslicarbazepine、Phenytoin、Fosphenytoin與Phenobarbital造成的過敏反應也與HLA-A*3101有關,因此這些藥物也都不建議用於帶有HLA-A*3101的病人。

結論

        2019年 Choi et al. 蒐集了亞洲族群的癲癇病人,並分為沒有事先檢測HLA‐B*1502並給予Carbamazepine以及有先檢測HLA‐B*1502,並且給予帶有HLA‐B*1502的病人Levetiracetam兩個族群。結果顯示,即使基因檢測需要較多費用但長遠來看,在亞洲族群病人使用藥物前進行HLA‐B*1502篩檢,其帶來的預防效果還是具有成本效益(cost-effective)。台灣健保署自2010年起,也在全民健康保險藥品給付規定中新增「HLA-B1502基因檢測」的給付項目,規定未使用過Carbamazepine的新病患,醫師在處方前應檢查病患是否帶有HLA-B*1502基因,用以維護民眾用藥安全,並藉此降低處理不良用藥反應所引起的醫療資源浪費,成為了落實精準醫療的濫觴與典範。

參考資料:

  1. 1. Clin Pharmacol Ther. 2018 Apr;103(4):574-581.
  2. Epilepsia. 2019 Jul;60(7):1472-1481.
  • 敏感度: 也稱為真陽性率,指在實際上使用Carbamazepine真正發生副作用的病人中,經由檢測判斷為有可能發生副作用的比例。
  • 特異度: 也稱為真陰性率,指在實際上使用Carbamazepine不會發生過敏反應的病人中,檢測後判斷為不會有副作用的比率。
  • 陽性預測值(positive predictive value, PPV):表示檢驗陽性者中,實際上病人使用Carbamazepine後會出現副作用的比率。
  • 陰性預測值(negative predictive value, NPV): 表示檢驗陰性者中,實際上病人使用Carbamazepine後不會出現副作用的比率。
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