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治疗痛风与高尿酸血症要小心! 药物过敏与基因关系不容忽视!

2021-11-30

现代文明病之一「痛风」是高尿酸血症所引起的关节疼痛发炎性疾病,时常伴随代谢症候群、肥胖、高血脂、糖尿病、高血压、动脉硬化冠心症等疾病,发作时可导致患肢跛行、患处高热,碰触即痛,在多次反覆急性发作后会在四肢关节处易产生痛风石结晶沉淀,造成关节变形,更甚会破坏关节、丧失功能,造成肢体失能,是一个不可轻忽的疾病,而常见的治疗药物为Allopurinol。

Allopurinol别嘌醇

Allopurinol属黄嘌呤氧化酶抑制剂 (xanthine oxidase inhibitor),可藉由减少尿酸生成,降低血清和尿中的尿酸,目前主要用于预防由高尿酸血症引起的痛风,亦用于预防尿酸形成的结石复发,以及预防和治疗化疗引起的高尿酸血症。

Allopurinol与严重皮肤过敏反应 (severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

使用Allopurinol后 ,约有0.1-0.4%病人有机会发生严重皮肤过敏反应 (severe cutaneous adverse reactions, SCARs),包括药物疹合併嗜伊红血症及全身症狀(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)、史提芬-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome, SJS),以及中毒性表皮坏死 (toxic epidermal necrolysis, TEN)。其中,SJS 和 TEN 都是可能会危及生命的皮肤粘膜反应,死亡率分別为小於5% 和 30%,此类反应通常在用药后一至四周內都可能发生,其特征为广泛性表皮脫落和粘膜溃烂,可导致长期、不可逆的眼部、粘膜和皮肤后遗症,两者都被认为是同一疾病类型,只是以表皮脱离的程度做区分,其中 TEN 是更严重的形式。

HLA-B*5801与Allopurinol引起SCAR的相关性

人类白细胞抗原 (HLA) 等位基因 (allele) 与使用Allopurinol后出现严重皮肤过敏反应之间的关联性越来越感兴趣。研究显示HLA-B*58:01等位基与使用Allopurinol后发生严重皮肤不良反应有显著相关性,即使都是发生SCAR的病人,在不同族群中,带有HLA-B*58:01的比率也不尽相同(表一)。在亚洲族群中,HLA-B*58:01对于SCAR的发生是很重要的风险因子,台湾与泰国族群发生SCAR的病人全都带有HLA-B*58:01,韩国族群约有九成以上的病人带有HLA-B*58:01。不过欧洲族群在发生SCAR的病人中,大约只有55%带有HLA-B*58:01,显示HLA-B*58:01可能是重要,但却并非唯一造成Allopurinol引起SCAR的因素。

结论

根据资料库显示,台湾大约 10% 人口属于 HLA-B*58:01 携带者。基于汉族和泰国族群的数据显示,HLA-B*58:01 的阳性预测值(positive predictive value)约为1.5%,阴性预测值(negative predictive value)为 100%。因此,目前临床药物基因组学研究组织 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC) 建议若是带有HLA-B*58:01 检测阳性的患者,应避免使用Allopurinol,并考虑使用其他替代药物,以避免发生 SCAR 的风险 (表二)。

参考资料:

  1. J Clin Pharmacol. 2013 Jul;53(7):675-9.
  2. Genomics 19, 704–709 (2009).
  3. Clin Pharmacol Ther. 2013 Feb;93(2):153-8
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