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治疗三叉神经痛的止痛药会产生严重药物过敏?!

2021-07-15

Carbamazepine(卡马西平)是什么药?

        Carbamazepine主要用于治疗癫痫(epilepsy)、三叉神经痛(trigeminal neuralgia)与双极性情感疾患(bipolar disorder),但也是在东亚人种中造成严重过敏反应-史帝芬-强生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)与毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)的最常见药物。该药物除上述的严重过敏反应外也可能会发生的过敏反应包括药物疹合并嗜伊红血症及全身症状(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS)与药物疹(maculopapular eruption, MPE)等不一而足的皮肤过敏反应。

      除Carbamazepine外,其酮基类似物(keto-analogues) Oxcarbazepine由于结构相似,因此适应症与副作用与Carbamazepine有许多相似处。若病人对Carbamazepine过敏,对于Oxcarbazepine也很有可能会过敏。该类药物引发史帝芬-强生症候群(Stevens-Johnson syndrome, SJS)与毒性表皮溶解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)的时间,通常会在第一次使用Carbamazepine或Oxcarbazepine第4 – 28天产生,若是连续使用药物超过三个月,后续再发生皮肤不良反应的机率则较低。目前已知HLA-B*1502与HLA-A*3101与Carbamazepine引起的皮肤过敏反应有强烈相关性。

HLA发生频率

      HLA-B*1502与HLA-A*3101在不同族群和地理位置其发生频率也有所不同。例如HLA-B*1502在东亚族群中发生频率最高(6.9%),在非裔美国人、高加索人与西班牙裔/南美洲族群发生率则小于1%,因此对于亚洲族群而言,使用Carbamazepine前检测HLA-B*1502是十分重要的。另一方面,HLA-A*3101在高加索人中发生率(3%)与西班牙裔/南美洲族群(6%)则较高,在日本(8%)与韩国族群(5%)中发生率也相当高。

表一、不同族群中HLA-A*3101与HLA-B*15:02发生频率

HLA allele

African Allele Frequency

Caucasian (European + North American) Allele Frequency

East Asian Allele Frequency

South/Central Asian Allele Frequency

Americas Allele Frequency

HLA-A*31:01

0.52

2.84

3.34

2.20

6.43

HLA-B*15:02

0.00

0.04

6.88

4.64

0.16

HLA-B*1502

      HLA-B*1502已知与Carbamazepine以及oxcarbazepine引起的SJS/TEN具有强烈相关性。在汉人族群(Han Chinese)中,HLA-B*15:02作为Carbamazepine引起的SJS/TEN的检测指标其敏感度(sensitivity)为98%, 而特异度(specificity)为96%。阳性预测值(positive predictive value, PPV)为7.7%,而阴性预测值(negative predictive value, NPV)为100%。 HLA-B*15:02 作为Oxcarbazepine引起的 SJS/TEN的检测指标阳性预测值为0.73%,相较于用于预测Carbamazepine引起的SJS/TEN (7.7%)较低,而阴性预测值在南亚族群中则接近100%。 FDA在2007年也建议在Carbamazepine的仿单中加入警示: 带有HLA-B*1502的病人可能会发生SJS/TEN的风险性较高,因此使用Carbamazepine前建议先进行HLA-B*1502的检测,若带有HLA-B*1502则不建议使用Carbamazepine,除非其临床好处可以明显高过于此风险。

HLA-A*3101

      HLA-A*31:01与Carbamazepine引起的许多种过敏反应皆有关,包括药物疹、 DRESS以及SJS/TEN。尤其在欧洲与日本族群中,HLA-A*31:01与DRESS以及SJS/TEN的关联性最为强烈。在欧洲族群中HLA-A*3101与Carbamazepine引起的过敏反应的阳性预测值为43%。除此之外,目前也有证据支持其它结构属于芳香族的抗癫痫药物(aromatic anticonvulsants),包括Lamotrigine、Oxcarbazepine、Eslicarbazepine、Phenytoin、Fosphenytoin与Phenobarbital造成的过敏反应也与HLA-A*3101有关,因此这些药物也都不建议用于带有HLA-A*3101的病人。

结论

      2019年 Choi et al. 搜集了亚洲族群的癫痫病人,并分为没有事先检测HLA‐B*1502并给予Carbamazepine以及有先检测HLA‐B*1502,并且给予带有HLA‐B*1502的病人Levetiracetam两个族群。结果显示,即使基因检测需要较多费用但长远来看,在亚洲族群病人使用药物前进行HLA‐B*1502筛检,其带来的预防效果还是具有成本效益(cost-effective)。台湾健保署自2010年起,也在全民健康保险药品给付规定中新增「HLA-B1502基因检测」的给付项目,规定未使用过Carbamazepine的新病患,医师在处方前应检查病患是否带有HLA-B*1502基因,用以维护民众用药安全,并借此降低处理不良用药反应所引起的医疗资源浪费,成为了落实精准医疗的滥觞与典范。

参考资料:

  1. 1. Clin Pharmacol Ther. 2018 Apr;103(4):574-581.
  2. Epilepsia. 2019 Jul;60(7):1472-1481.
  • 敏感度:也称为真阳性率,指在实际上使用Carbamazepine真正发生副作用的病人中,经由检测判断为有可能发生副作用的比例。
  • 特异度:也称为真阴性率,指在实际上使用Carbamazepine不会发生过敏反应的病人中,检测后判断为不会有副作用的比率。
  • 阳性预测值(positive predictive value, PPV):表示检验阳性者中,实际上病人使用Carbamazepine后会出现副作用的比率。
  • 阴性预测值(negative predictive value, NPV): 表示检验阴性者中,实际上病人使用Carbamazepine后不会出现副作用的比率。
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