2021-07-01
常见抗凝血剂–Warfarin简介
Warfarin (华法林/成分：香豆素)是目前最常用的抗凝血制剂之一，用于预防深部静脉栓塞(deep vein thrombosis)、心房纤维颤动(atrial fibrillation)、复发性中风或接受心脏瓣膜置换手术的病人血栓预防上。
然而warfarin的治疗区间十分狭窄，若是药物剂量太高，很可能会造成轻微至严重的出血，剂量不足则无法达成预期疗效，且此药物血中浓度常受到生活、饮食习惯、其他药物交互作用以及个体间基因型差异影响，因此目前病人须定期回诊抽血监测INR(International Normalized Ratio, 国际标准凝血时间比)数值，来做为warfarin治疗成效监测的指标，透过持续监测INR，以调整并给予适当的药物剂量。
Warfarin是由左旋体和右旋体(R- and S-stereoisomers)组成的外消旋体混合物(racemic mixture)，其中S-warfarin的效力是R-wafarin的三到五倍，S-warfarin主要经由CYP2C9进行代谢。 Warfarin作用机转是透过抑制维生素 K 环氧化物还原酵素(VKORC1, vitamin K epoxide reductase complex 1)，造成凝血蛋白的辅助因子(co-factor)-还原型维生素K (reduced Vitamin K)制造减少，使得凝血因子减少而达到抗凝血作用。还原型维生素K会经由CYP4F2催化代谢形成羟基维生素K (hydroxyvitamin K1)，将维生素K从维生素K循环中移除。
图1. Warfarin代谢途径与作用机转
CYP2C9
CYP2C9是肝脏药物代谢酵素系统中的一种药物代谢酵素，S-warfarin的主要代谢酵素。目前已知CYP2C9有超过60个已知变异位点。 CYP2C9*1属于正常代谢型，CYP2C9*2 (c.430C>T; rs1799853)与CYP2C9*3 (c.1075A>C; rs1057910)则是欧洲族群中常见缺失功能的基因型。
过去研究也证实CYP2C9*2与CYP2C9*3会分别降低S-warfarin的代谢约30-40%以及80-90%。和CYP2C9*1 homozygous相比，若是基因型属于CYP2C9*2或CYP2C9*3的病人使用Warfarin，会有更高的出血风险，因此这些病人需要使用较低的Warfarin剂量，并需要更多时间达到稳定的INR。
VKORC1
VKORC1负责转译维生素 K 环氧化物还原酵素，是Warfarin主要抑制的酵素。 VKORC1常见的变异位点(c.-1639G>A, rs9923231)，由于会影响VKORC1的蛋白质表现量，因此与Warfarin的剂量选择也有显著相关，也是此基因中最常用来预测Warfarin剂量选择的位点。相较于G/G基因型，若患者的rs9923231带有一或两个A allele，需要使用更低的warfarin剂量。。
CYP4F2
CYP4F2是主要的肝脏vitamin K oxidase，将vitamin K代谢成hydroxy-vitamin K1，使vitamin K1从vitamin K1循环中移除。 CYP4F2*3 (c.1297G>A; rs2108622) 在白种人族群中显示会影响CYP4F2酵素的活性，与Warfarin的使用剂量有关，大型统合性分析也显示A allele的病人会需要使用8–11% 较高的warfarin剂量。
总结
VKORC1, CYP2C9与CYP4F2的变异位点，约可在欧洲族群中解释病人使用Warfarin剂量差异的30%, 18%与11%。美国FDA 建议根据CYP2C9与VKORC1的基因型的组合来选择warfarin的每日使用剂量（表 1)，而对于CYP4F2基因多型性FDA的建议是此基因型可能会影响使用剂量，须注意并根据INR来做调整。
目前台湾Warfarin的药物仿单也有注记CYP2C9与VKORC1之基因多型性会影响病人对Warfarin药品的代谢，因此建议治疗剂量须根据基因型调整。国际Warfarin药物基因体组织 (IWPC, International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) 根据病人的基本资料例如年纪、种族、身高、体重与使用药物以及VKORC1与CYP2C9的基因型建立了Warfarin剂量建议计算公式(link)，帮助医师们在选择每位病人适合的药物剂量时，有更多更准确帮助预测的工具。
表一、 The FDA (2017) Drug Label for Warfarin
參考資料:
- Dean L. Warfarin Therapy and VKORC1 and CYP Genotype. 2012 Mar 8 [Updated 2018 Jun 11]
- CPIC https://cpicpgx.org/
- Clin Pharmacol Ther. 2017 Sep;102(3):397-404. doi: 10.1002/cpt.668.