常见抗凝血剂华法林与过敏

2021-07-01

常见抗凝血剂–Warfarin简介

Warfarin (华法林/成分:香豆素)是目前最常用的抗凝血制剂之一,用于预防深部静脉栓塞(deep vein thrombosis)、心房纤维颤动(atrial fibrillation)、复发性中风或接受心脏瓣膜置换手术的病人血栓预防上。

然而warfarin的治疗区间十分狭窄,若是药物剂量太高,很可能会造成轻微至严重的出血,剂量不足则无法达成预期疗效,且此药物血中浓度常受到生活、饮食习惯、其他药物交互作用以及个体间基因型差异影响,因此目前病人须定期回诊抽血监测INR(International Normalized Ratio, 国际标准凝血时间比)数值,来做为warfarin治疗成效监测的指标,透过持续监测INR,以调整并给予适当的药物剂量。

Warfarin是由左旋体和右旋体(R- and S-stereoisomers)组成的外消旋体混合物(racemic mixture),其中S-warfarin的效力是R-wafarin的三到五倍,S-warfarin主要经由CYP2C9进行代谢。 Warfarin作用机转是透过抑制维生素 K 环氧化物还原酵素(VKORC1, vitamin K epoxide reductase complex 1),造成凝血蛋白的辅助因子(co-factor)-还原型维生素K (reduced Vitamin K)制造减少,使得凝血因子减少而达到抗凝血作用。还原型维生素K会经由CYP4F2催化代谢形成羟基维生素K (hydroxyvitamin K1),将维生素K从维生素K循环中移除。

图1. Warfarin代谢途径与作用机转

CYP2C9

CYP2C9是肝脏药物代谢酵素系统中的一种药物代谢酵素,S-warfarin的主要代谢酵素。目前已知CYP2C9有超过60个已知变异位点。 CYP2C9*1属于正常代谢型,CYP2C9*2 (c.430C>T; rs1799853)与CYP2C9*3 (c.1075A>C; rs1057910)则是欧洲族群中常见缺失功能的基因型。

过去研究也证实CYP2C9*2与CYP2C9*3会分别降低S-warfarin的代谢约30-40%以及80-90%。和CYP2C9*1 homozygous相比,若是基因型属于CYP2C9*2或CYP2C9*3的病人使用Warfarin,会有更高的出血风险,因此这些病人需要使用较低的Warfarin剂量,并需要更多时间达到稳定的INR。

VKORC1

VKORC1负责转译维生素 K 环氧化物还原酵素,是Warfarin主要抑制的酵素。 VKORC1常见的变异位点(c.-1639G>A, rs9923231),由于会影响VKORC1的蛋白质表现量,因此与Warfarin的剂量选择也有显著相关,也是此基因中最常用来预测Warfarin剂量选择的位点。相较于G/G基因型,若患者的rs9923231带有一或两个A allele,需要使用更低的warfarin剂量。。

CYP4F2

CYP4F2是主要的肝脏vitamin K oxidase,将vitamin K代谢成hydroxy-vitamin K1,使vitamin K1从vitamin K1循环中移除。 CYP4F2*3 (c.1297G>A; rs2108622) 在白种人族群中显示会影响CYP4F2酵素的活性,与Warfarin的使用剂量有关,大型统合性分析也显示A allele的病人会需要使用8–11% 较高的warfarin剂量。

总结

VKORC1, CYP2C9与CYP4F2的变异位点,约可在欧洲族群中解释病人使用Warfarin剂量差异的30%, 18%与11%。美国FDA 建议根据CYP2C9与VKORC1的基因型的组合来选择warfarin的每日使用剂量(表 1),而对于CYP4F2基因多型性FDA的建议是此基因型可能会影响使用剂量,须注意并根据INR来做调整。

目前台湾Warfarin的药物仿单也有注记CYP2C9与VKORC1之基因多型性会影响病人对Warfarin药品的代谢,因此建议治疗剂量须根据基因型调整。国际Warfarin药物基因体组织 (IWPC, International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) 根据病人的基本资料例如年纪、种族、身高、体重与使用药物以及VKORC1与CYP2C9的基因型建立了Warfarin剂量建议计算公式(link),帮助医师们在选择每位病人适合的药物剂量时,有更多更准确帮助预测的工具。

表一、 The FDA (2017) Drug Label for Warfarin

參考資料:

  1. Dean L. Warfarin Therapy and VKORC1 and CYP Genotype. 2012 Mar 8 [Updated 2018 Jun 11]
  2. CPIC https://cpicpgx.org/
  3. Clin Pharmacol Ther. 2017 Sep;102(3):397-404. doi: 10.1002/cpt.668.
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