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常見抗凝血劑華法林與過敏

2021-07-01

常見抗凝血劑–Warfarin簡介

Warfarin (華法林/成分:香豆素)是目前最常用的抗凝血製劑之一,用於預防深部靜脈栓塞(deep vein thrombosis)、心房纖維顫動(atrial fibrillation)、復發性中風或接受心臟瓣膜置換手術的病人血栓預防上。

然而warfarin的治療區間十分狹窄,若是藥物劑量太高,很可能會造成輕微至嚴重的出血,劑量不足則無法達成預期療效,且此藥物血中濃度常受到生活、飲食習慣、其他藥物交互作用以及個體間基因型差異影響,因此目前病人須定期回診抽血監測INR(International Normalized Ratio, 國際標準凝血時間比)數值,來做為warfarin治療成效監測的指標,透過持續監測INR,以調整並給予適當的藥物劑量。

Warfarin是由右旋左旋(R- and S-stereoisomers)組成的消旋混合物(racemic mixture),其中S-warfarin的效力是R-wafarin的三到五倍,S-warfarin主要經由CYP2C9進行代謝。Warfarin作用機轉是透過抑制維生素 K 環氧化物還原酵素(VKORC1, vitamin K epoxide reductase complex 1),造成凝血蛋白的輔助因子(co-factor)-還原型維他命K (reduced Vitamin K)製造減少,使得凝血因子減少而達到抗凝血作用。還原型維他命K會經由CYP4F2催化代謝形成羥基維他命K (hydroxyvitamin K1),將維他命K從維他命K循環中移除。

圖1. Warfarin代謝途徑與作用機轉

CYP2C9

CYP2C9是肝臟藥物代謝酵素系統中的一種藥物代謝酵素,S-warfarin的主要代謝酵素。目前已知CYP2C9有超過60個已知變異位點。CYP2C9*1屬於正常代謝型,CYP2C9*2 (c.430C>T; rs1799853)與CYP2C9*3 (c.1075A>C; rs1057910)則是歐洲族群中常見缺失功能的基因型。

過去研究也證實CYP2C9*2與CYP2C9*3會分別降低S-warfarin的代謝約30-40%以及80-90%。和CYP2C9*1 homozygous相比,若是基因型屬於CYP2C9*2或CYP2C9*3的病人使用Warfarin,會有更高的出血風險,因此這些病人需要使用較低的Warfarin劑量,並需要更多時間達到穩定的INR。

VKORC1

VKORC1負責轉譯維生素 K 環氧化物還原酵素,是Warfarin主要抑制的酵素。VKORC1常見的變異位點(c.-1639G>A, rs9923231),由於會影響VKORC1的蛋白質表現量,因此與Warfarin的劑量選擇也有顯著相關,也是此基因中最常用來預測Warfarin劑量選擇的位點。相較於G/G基因型,若患者的rs9923231帶有一或兩個A allele,需要使用更低的warfarin劑量。

CYP4F2

CYP4F2是主要的肝臟vitamin K oxidase,將vitamin K代謝成hydroxy-vitamin K1,使vitamin K1從vitamin K1循環中移除。CYP4F2*3 (c.1297G>A; rs2108622) 在白種人族群中顯示會影響CYP4F2酵素的活性,與Warfarin的使用劑量有關,大型統合性分析也顯示A allele的病人會需要使用8–11% 較高的warfarin劑量。

總結

VKORC1, CYP2C9CYP4F2的變異位點,約可在歐洲族群中解釋病人使用Warfarin劑量差異的30%, 18%與11%。美國FDA 建議根據CYP2C9VKORC1的基因型的組合來選擇warfarin的每日使用劑量(表 1),而對於CYP4F2基因多型性FDA的建議是此基因型可能會影響使用劑量,須注意並根據INR來做調整。

目前台灣Warfarin的藥物仿單也有註記CYP2C9VKORC1之基因多型性會影響病人對Warfarin藥品的代謝,因此建議治療劑量須根據基因型調整。國際Warfarin藥物基因體組織 (IWPC, International Warfarin Pharmacogenetics Consortium) 根據病人的基本資料例如年紀、種族、身高、體重與使用藥物以及VKORC1CYP2C9的基因型建立了Warfarin劑量建議計算公式(link),幫助醫師們在選擇每位病人適合的藥物劑量時,有更多更準確幫助預測的工具。

表一、 The FDA (2017) Drug Label for Warfarin

參考資料:

  1. Dean L. Warfarin Therapy and VKORC1 and CYP Genotype. 2012 Mar 8 [Updated 2018 Jun 11]
  2. CPIC https://cpicpgx.org/
  3. Clin Pharmacol Ther. 2017 Sep;102(3):397-404. doi: 10.1002/cpt.668.
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