fbpx

听说特定体质的人使用止痛药可能会造成胃出血?!

2021-04-09

听说特定体质的人使用止痛药可能会造成胃出血?!
基因检测结果如何幫助我们了解最适合我们的药物剂量呢?
现在就让我们来看看基于CYP2C9的基因型(genotype)要如何选择适合我们的药物剂量吧!

了解药物基因体学 (Pharmacogenetics)
药物基因体学Pharmacogenetics是一门专注于个人基因组成如何影响药效反应、药物动力学、以及药物不良反应的学问。自从2003年人类基因组计划 (Human Genome Project) 的问世,科学家们对于人类基因体1(也就是常见的"体质")有了更深一步的认识,我们对于基因多型性2(每个人的体质多样性)与药物反应差异才有更进一步的理解。有了检测结果,仍需要明确的治疗指引说明根据这些结果,如何应用在临床药物剂量调整。临床药物基因组学研究组织 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC)是一个致力于促进药物基因体研究发展与临床应用的国际组织,提供了同侪评阅、即时更新且基于实证医学的免付费治疗指引。 2009年开始,CPIC陆续制定了临床药物使用的治疗建议。希望能将药物基因体学的知识更落实于临床,帮助更多的病人得到最佳的治疗。

什麼么是非类固醇抗发炎药
非类固醇抗发炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)例如日本药妆必买EVE止痛药、肌立酸痛贴布等内含的成分,由于相对安全,不论在儿童或成人皆为目前最常使用的解热镇痛剂。然而NSAIDs还是可能会造成严重的肠胃道、肾脏、以及心血管方面的副作用,像是食道、胃和十二指肠的出血,而这些出血状况可以在呕吐物或黑色的粪便中观察到。目前已知CYP2C9 的基因多型性(polymorphisms) 2会影响此类药物代谢与清除,因而影响药物的暴露量与安全性,简单来说需要告知医师自己的基因体质,以利临床用药的剂量或选药,可以有更科学的评估基准。基于CYP2C9的基因型(genotype),CPIC也提供了NSAIDs药物剂量选择的临床建议。

非类固醇抗发炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)基于其无成瘾性副作用,为目前最用的止痛剂。 NSAIDs也常使用于儿科病人,主要用于退烧与缓解疼痛。 NSAIDs 经由抑制环氧合酶 (cyclooxygenase ; COX是一种负责合成重要生物激素的导介物质,当身体组织受到某种刺激如外伤、感染时,便会活化环氧合酶) 而达到抗发炎作用。非选择性(nonselective) NSAIDs会同时抑制COX-1与COX-2, 而选择性NSAIDs 只会抑制COX-2。肠胃道相关不良反应是非选择性NSAIDs最常见的副作用,研究显示其肠胃道出血发生率约1-2%,而胃溃疡约为15-30%。而选择性NSAIDs虽然肠胃道副作用发生率较低,但心血管相关副作用发生率则会较高。 NSAIDs会由肝脏中酵素CYP2C9、1A2、3A4进行代谢(hepatic biotransformation),以及由肾脏排除。

Macías et al.所发表的统合性分析(meta-analysis)也显示不同CYP2C9基因型,其发生肠胃道不良反应的风险也有所不同。若是CYP2C9 poor metabolizer (activity scores = 0 or 0.5) 会显著增加NSAIDs相关肠胃道副作用的发生风险(odds ratio [OR] = 1.86, p = 0.004),而肠胃道出血的OR则为1.9,也达到统计上的显著差异 (p = 0.003)。

Figure 1. Odds ratios and 95% confidence intervals (CI) for each study and for pooled samples according to the metabolic status, based on activity scores.
a. CYP2C9 intermediate metabolizers among overall patients with gastropathy.
b. CYP2C9 poor metabolizers among overall patients with gastropathy.
c. CYP2C9 intermediate metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.
d. CYP2C9 poor metabolizers among patients with gastrointestinal bleeding.

药物效用与代谢
药物进入体内发挥效用有不同的作用形式,药品中具有医疗效用基本成份的称为原料药 (Active Pharmaceutical Ingredients; API) 又称活性药物成份,另一类药物开始的状态没有活性,需要在体内经过代谢后产生活性成分,这类药物叫做前驱药物 (prodrug)。在身体运作系统中,许多脂溶性药物会经由肝脏进行生物转变反应(biotransformation),也就是代谢,其中包括不具活性的前驱药物转换为活性药物的过程、活性药物代谢为不具活性药物、活性药物形成另一种活性药物以及活性药物形成毒性代谢物等作用。一般而言,许多口服药物是由前驱药物所组成,目的包括减少首渡效应 (避免药物经由肠胃道时,由小肠黏膜细胞代谢而使有效成分大幅减少)、增加安定性、增加药物吸收、与延长药物的作用时间等。前驱药药物经由肠胃道吸收后由肝门静脉到达肝脏,再经由肝脏内的酵素将这些原本没有活性的药物,转化成具有活性的有效药物,当药物具有活性后,才能够被人体有效的利用达到治疗的效果。而CYP2C9就是肝脏进行药物代谢的其中一种酵素。

什么是CYP2C9
细胞色素氧化酶P450 2C9(Cytochrome P-450 2C9; CYP2C9)是肝脏进行药物代谢的酵素,主要经由氧化还原反应,将药物代谢成可排出体外的形式。 CYP2C9与许多NSAIDs代谢(celecoxib, diclofenac, flurbiprofen, indomethacin, ibuprofen, lornoxicam, meloxicam, nabumetone, naproxen, piroxicam, and tenoxicam)有关。而此基因至少有61个变异位点3,在不同地理位置与不同种族中,其等位基因4频率(allele frequency)5也有所不同,简而言之,不同地区、种族、个体所带有的基因体质都不同。最常见的allele 可分为以下几种:

  1. 正常功能normal function (e.g., CYP2C9*1)
  2. 減少功能decreased function (e.g., CYP2C9*2, *5, *8, and *11)
  3. 无功能no function (e.g., CYP2C9*3, *6, and *13)

大部分临床实验室都使用*-allele nomenclature作为CYP2C9基因型 (genotype)的命名方式,每个等位基因(allele)会由一个或许多特定的单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP)6 来定义。而allele的组合会决定各人的二倍体 (diplotype)78,便可用来预测各人CYP2C9代谢基因的代谢表现型(metabolizer phenotype)。每个等位基因功能状态会被分配为0至1的活性分数(activity score; AS),0表示没有功能,0.5为功能减少,而1为正常功能。因此加总等位基因的活性分数即可得到每个diplotype所对应的活性分数。而各活性分数所对应的表现型可参照下表:

临床应用
得到检测结果后,又该如何应用于临床呢? CPIC基于药物基因体学也陆续制定了临床使用的治疗指引。以小儿常使用退烧止痛药物Ibuprofen(布洛芬;EVE中所含成分)为例,CYP2C9中度代谢者,血中Ibuprofen的浓度会较高,且会增加毒性的风险。建议一开始使用较低的剂量。若是为CYP2C9缓慢代谢者,药物代谢能力显著减少,并增加药品半衰期,使得血中Ibuprofen的浓度较高,增加毒性发生的风险。对于此类病人建议使用建议剂量的25-50%作为起始剂量,再根据临床疗效反应,小心增加剂量,并不超过最大建议剂量的25-50%。治疗期间须注意监测副作用,例如高血压与肾功能变化的发生。
详细资讯请参照下表:

基因小教室

  1. 基因体 (genome): 生物体所包含的全部遗传信息(DNA)
  2. 基因多型性 (genetic polymorphism): 个体间的DNA序列差异
  3. 变异位点 (variant): 和常见的基因位点不同的DNA序列
  4. 等位基因 (allele): 染色体内基因座的DNA序列可能有许多不同的变化,各种变化形式称为等位基因
  5. 等位基因频率 (allele):此序列组成在整体人群中出现的频率。
  6. 单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP):DNA序列中的单一碱基(base pair)变异
  7. 单倍体(haplotype):是在单条染色体上某特定几个单核苷酸多型性变异(single nucleotide polymorphism, SNP)所组成的形式。
  8. Diplotype:两个单倍体(haplotype)的特定组合,人体细胞为二倍体(diploid),两个单倍体分别来自父亲和母亲,共同组成个体的基因型(genotype)。

References

  1. Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830.
  2. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Apr;16(4):319-332.
  3. https://www.uspharmacist.com/article/cyp2c9-polymorphism-and-use-of-oral-nonsteroidal-antiinflammatory-drugs
  4. http://cpicpgx.org/guidelines/
HTML Snippets Powered By : XYZScripts.com
Scroll to Top