2021-04-09
听说特定体质的人使用止痛药可能会造成胃出血？！
基因检测结果如何幫助我们了解最适合我们的药物剂量呢？
现在就让我们来看看基于CYP2C9的基因型(genotype)要如何选择适合我们的药物剂量吧！
了解药物基因体学 (Pharmacogenetics)
药物基因体学Pharmacogenetics是一门专注于个人基因组成如何影响药效反应、药物动力学、以及药物不良反应的学问。自从2003年人类基因组计划 (Human Genome Project) 的问世，科学家们对于人类基因体1（也就是常见的＂体质＂）有了更深一步的认识，我们对于基因多型性2（每个人的体质多样性）与药物反应差异才有更进一步的理解。有了检测结果，仍需要明确的治疗指引说明根据这些结果，如何应用在临床药物剂量调整。临床药物基因组学研究组织 (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium ; CPIC)是一个致力于促进药物基因体研究发展与临床应用的国际组织，提供了同侪评阅、即时更新且基于实证医学的免付费治疗指引。 2009年开始，CPIC陆续制定了临床药物使用的治疗建议。希望能将药物基因体学的知识更落实于临床，帮助更多的病人得到最佳的治疗。
什麼么是非类固醇抗发炎药
非类固醇抗发炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)例如日本药妆必买EVE止痛药、肌立酸痛贴布等内含的成分，由于相对安全，不论在儿童或成人皆为目前最常使用的解热镇痛剂。然而NSAIDs还是可能会造成严重的肠胃道、肾脏、以及心血管方面的副作用，像是食道、胃和十二指肠的出血，而这些出血状况可以在呕吐物或黑色的粪便中观察到。目前已知CYP2C9 的基因多型性(polymorphisms) 2会影响此类药物代谢与清除，因而影响药物的暴露量与安全性，简单来说需要告知医师自己的基因体质，以利临床用药的剂量或选药，可以有更科学的评估基准。基于CYP2C9的基因型(genotype)，CPIC也提供了NSAIDs药物剂量选择的临床建议。
非类固醇抗发炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)基于其无成瘾性副作用，为目前最用的止痛剂。 NSAIDs也常使用于儿科病人，主要用于退烧与缓解疼痛。 NSAIDs 经由抑制环氧合酶 (cyclooxygenase ; COX是一种负责合成重要生物激素的导介物质，当身体组织受到某种刺激如外伤、感染时，便会活化环氧合酶) 而达到抗发炎作用。非选择性(nonselective) NSAIDs会同时抑制COX-1与COX-2, 而选择性NSAIDs 只会抑制COX-2。肠胃道相关不良反应是非选择性NSAIDs最常见的副作用，研究显示其肠胃道出血发生率约1-2%，而胃溃疡约为15-30%。而选择性NSAIDs虽然肠胃道副作用发生率较低，但心血管相关副作用发生率则会较高。 NSAIDs会由肝脏中酵素CYP2C9、1A2、3A4进行代谢(hepatic biotransformation)，以及由肾脏排除。 Macías et al.所发表的统合性分析(meta-analysis)也显示不同CYP2C9基因型，其发生肠胃道不良反应的风险也有所不同。若是CYP2C9 poor metabolizer (activity scores = 0 or 0.5) 会显著增加NSAIDs相关肠胃道副作用的发生风险(odds ratio [OR] = 1.86, p = 0.004)，而肠胃道出血的OR则为1.9，也达到统计上的显著差异 (p = 0.003)。
Figure 1. Odds ratios and 95% confidence intervals (CI) for each study and for pooled samples according to the metabolic status, based on activity scores. |
药物效用与代谢
药物进入体内发挥效用有不同的作用形式，药品中具有医疗效用基本成份的称为原料药 (Active Pharmaceutical Ingredients; API) 又称活性药物成份，另一类药物开始的状态没有活性，需要在体内经过代谢后产生活性成分，这类药物叫做前驱药物 (prodrug)。在身体运作系统中，许多脂溶性药物会经由肝脏进行生物转变反应(biotransformation)，也就是代谢，其中包括不具活性的前驱药物转换为活性药物的过程、活性药物代谢为不具活性药物、活性药物形成另一种活性药物以及活性药物形成毒性代谢物等作用。一般而言，许多口服药物是由前驱药物所组成，目的包括减少首渡效应 (避免药物经由肠胃道时，由小肠黏膜细胞代谢而使有效成分大幅减少)、增加安定性、增加药物吸收、与延长药物的作用时间等。前驱药药物经由肠胃道吸收后由肝门静脉到达肝脏，再经由肝脏内的酵素将这些原本没有活性的药物，转化成具有活性的有效药物，当药物具有活性后，才能够被人体有效的利用达到治疗的效果。而CYP2C9就是肝脏进行药物代谢的其中一种酵素。
什么是CYP2C9
大部分临床实验室都使用*-allele nomenclature作为CYP2C9基因型 (genotype)的命名方式，每个等位基因(allele)会由一个或许多特定的单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphisms; SNP)6 来定义。而allele的组合会决定各人的二倍体 (diplotype)78，便可用来预测各人CYP2C9代谢基因的代谢表现型(metabolizer phenotype)。每个等位基因功能状态会被分配为0至1的活性分数(activity score; AS)，0表示没有功能，0.5为功能减少，而1为正常功能。因此加总等位基因的活性分数即可得到每个diplotype所对应的活性分数。而各活性分数所对应的表现型可参照下表： |
临床应用
得到检测结果后，又该如何应用于临床呢? CPIC基于药物基因体学也陆续制定了临床使用的治疗指引。以小儿常使用退烧止痛药物Ibuprofen（布洛芬；EVE中所含成分）为例，CYP2C9中度代谢者，血中Ibuprofen的浓度会较高，且会增加毒性的风险。建议一开始使用较低的剂量。若是为CYP2C9缓慢代谢者，药物代谢能力显著减少，并增加药品半衰期，使得血中Ibuprofen的浓度较高，增加毒性发生的风险。对于此类病人建议使用建议剂量的25-50%作为起始剂量，再根据临床疗效反应，小心增加剂量，并不超过最大建议剂量的25-50%。治疗期间须注意监测副作用，例如高血压与肾功能变化的发生。
详细资讯请参照下表：
基因小教室
- 基因体 (genome): 生物体所包含的全部遗传信息(DNA)
- 基因多型性 (genetic polymorphism): 个体间的DNA序列差异
- 变异位点 (variant): 和常见的基因位点不同的DNA序列
- 等位基因 (allele): 染色体内基因座的DNA序列可能有许多不同的变化，各种变化形式称为等位基因
- 等位基因频率 (allele):此序列组成在整体人群中出现的频率。
- 单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism, SNP）：DNA序列中的单一碱基（base pair）变异
- 单倍体（haplotype）：是在单条染色体上某特定几个单核苷酸多型性变异(single nucleotide polymorphism, SNP)所组成的形式。
- Diplotype：两个单倍体(haplotype)的特定组合，人体细胞为二倍体（diploid），两个单倍体分别来自父亲和母亲，共同组成个体的基因型（genotype）。
References
- Clin Pharmacol Ther. 2020 Aug;108(2):191-200. doi: 10.1002/cpt.1830.
- Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2020 Apr;16(4):319-332.
- https://www.uspharmacist.com/article/cyp2c9-polymorphism-and-use-of-oral-nonsteroidal-antiinflammatory-drugs
- http://cpicpgx.org/guidelines/